English

Nature Immunology: 胆固醇合成介导的脂质稳态影响B细胞免疫应答

      2022年12月,斯坦福大学医学院等单位的相关研究人员在《Nature Immunology》(IF: 31.3)上发表题为“SREBP signaling is essential for effective B cell responses”的研究论文,揭示了固醇调节元件结合蛋白(SREBP)信号对B细胞抗体反应、生发中心以及B细胞记忆区生成的影响,提供了将固醇代谢与体液免疫的质量相结合的机制见解。

  亮点概述:
  • 固醇调节结合蛋白(SREBP)信号对CD11c+抗原呈递细胞(APC)的免疫应答以及B细胞的成熟和稳态维持没有影响。

  • B细胞中的SREBP信号缺失不能产生有效的抗体反应,生发中心、记忆B细胞和骨髓浆细胞的生成存在缺陷。

  • 生发中心(GC)B细胞中的SREBP信号缺失会降低脂筏含量,影响细胞周期进展和浆细胞分化。

  •   研究背景:

  • 高亲和力抗体和抗原特异性记忆B细胞(MBCs)的产生是针对病原体的适应性免疫应答的中心特征。抗体是疫苗接种诱导的主要保护机制,持久的抗体反应取决于长寿浆细胞的形成。因此,更好地理解调节B细胞活化和记忆形成的途径对于开发可诱导强大和持续保护性免疫的疫苗至关重要。

    活化的B细胞亚群形成生发中心(GC),是B细胞选择和分化的动态微环境。在GCs中,活化的B细胞增殖并在编码其免疫球蛋白受体的基因中积累点突变,此外,GC B细胞也对其代谢进行重新编程,并主要使用脂肪酸进行氧化磷酸化(OXPHOS)以满足其能量需求。亲和力成熟的GC B细胞的子集分化为MBC或长寿浆细胞,提供持久的免疫记忆。

    尽管固醇调节结合蛋白(SREBP)信号在代谢性疾病的发病机制中起着至关重要的作用,但对其在免疫系统中的作用却知之甚少。SREBPs的活性依赖于SREBP切割激活蛋白(SCAP)。先前的一项研究表明,T细胞中SCAP的耗竭导致CD8+T细胞活化的严重阻滞,但SREBP信号在其他细胞类型(包括B细胞和树突状细胞)中的作用尚不清楚。

  •  

    为了研究SREBP信号在调节免疫应答中的作用,研究人员构建了B细胞或CD11c+抗原呈递细胞(APC)特异性缺失SCAP的小鼠,并检测了小鼠对佐剂蛋白或活病毒疫苗免疫的反应。研究人员通过比较野生型和SCAP缺陷型B细胞对B细胞受体CD40(也称为肿瘤坏死因子受体超家族成员5)和Toll样受体信号的反应,系统探究了细胞周期进展、代谢重编程和SREBP信号。

    研究人员发现,CD11c+APC中SCAP的消融对免疫应答没有影响。相比之下,B细胞中的SREBP信号对于响应蛋白质免疫和活病毒疫苗产生抗体至关重要。SREBP信号对于B细胞的发育和维持在稳态是可有可无的。然而,B细胞中SREBP信号缺失的小鼠不能产生有效的抗体反应,并且在免疫后形成生发中心和骨髓浆细胞方面存在缺陷。RNA-seq分析确定了与活化B细胞中SCAP缺乏相关的几种途径(包括脂质生物合成途径、调节细胞周期进展和能量代谢的途径等)。受刺激的B细胞代谢重编程需要SREBP信号。SCAP缺乏的B细胞在丝裂原刺激后不能增殖,脂筏减少。此外,SREBP信号可以调节OXPHOS以影响活化B细胞的能量代谢,SREBP信号也能提供反馈来调节雷帕霉素复合物1(mTORC1),进而影响细胞周期进展和代谢。这些缺陷可以通过补充胆固醇来很大程度上缓解。

    SCAP–SREBP信号调节多种途径以支持B细胞反应

    细胞代谢调节几乎所有关键的细胞活动,包括细胞生长、增殖、能量稳态和信号转导。在SREBP缺陷B细胞中观察到的多种缺陷可能与改变的整体代谢状态有关。研究人员随后进行了靶向代谢组学分析,以评估全局代谢变化。发现除了脂质代谢外,SCAP缺乏还改变了许多属于不同代谢途径的其他代谢产物,如能量、氨基酸、肽、辅因子和维生素、核苷酸、碳水化合物等。例如,激活的SCAP缺乏B细胞中硫胺素(维生素B1)的耗尽,这可能导致这些细胞中能量代谢受损。此外,SCAP缺乏的B细胞改变了参与核苷酸代谢的代谢产物,这些变化可能导致其细胞周期进展受损。代谢组学分析揭示了SREBP信号在调节活化B细胞的多种细胞活动中先前未被认识到的作用。

    代谢组学揭示SCAP缺陷B细胞的整体代谢变化

    最后,研究人员探究了SREBP信号在体内高度增殖的GC B细胞中调节脂质稳态和细胞周期进展中的作用。发现与幼稚B细胞相比,GC B细胞表达更高水平的SREBP信号下游脂质生物合成中关键调节因子,如3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)、低密度脂蛋白受体(LDLR)和脂肪酸合成酶(FASN),突出了GC B细胞中升高的SREBP信号。为了进一步研究SREBP信号在GC B细胞中的功能,研究人员使用活化诱导的胞苷脱氨酶(AID)启动子-Cre重组酶,在GC B细胞中特异性地缺失SCAP,发现其能降低脂质筏含量和细胞周期进展,并导致GC反应中断。这些发现表明,GC B细胞中的SREBP信号对维持脂质稳态、细胞周期进展和浆细胞分化至关重要。

    SREBP信号对GC B细胞功能的控制

    总之,该项研究发现了B细胞SREBP信号在有效抗体应答中的关键作用,这为固醇代谢如何与疫苗效力结合提供了重要的机制见解。类固醇代谢是治疗和预防心血管疾病的主要目标。他汀类药物是最常见的降胆固醇药物(HMGCR抑制剂)。引人注目的是,他汀类药物的使用与流感疫苗的抗体反应较低有关。结合这项研究工作,这些治疗可能会干扰B细胞代谢,从而降低疫苗的免疫力和有效性。相比之下,SREBP信号可以潜在地靶向治疗由体液反应过度激活引起的疾病,例如某些类型的自身免疫和过敏。

     

收藏