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Nature Communications:黄灿华/魏霞蔚团队揭示肝细胞癌中丝氨酸合成调控的新机制

2023年2月,四川大学华西医院等单位的相关研究人员在《Nature Communications》(IF: 17.7)上发表了题为“PHGDH arginine methylation by PRMT1 promotes serine synthesis and represents a therapeutic vulnerability in hepatocellular carcinoma”的研究论文,揭示了磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)活性和丝氨酸合成的调节机制,并为肝细胞癌(HCC)提供了一个潜在治疗靶点。

 亮点概述:
  • 蛋白质精氨氨酸甲基转移酶1(PRMT1)介导的R236精氨酸甲基化修饰上调磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)活性,促进肝细胞癌(HCC)细胞生长。

  • PRMT1介导的PHGDH精氨酸甲基化激活丝氨酸代谢,改善细胞内氧化应激。

  • 通过合成肽阻断PHGDH精氨酸甲基化可抑制肝癌生长。

 研究背景:

丝氨酸代谢在多种癌症类型中被激活,通过为大分子(如蛋白质、核苷酸和脂质)合成提供前体和为甲基化反应提供一碳单元来支持肿瘤生长和转移。此外,丝氨酸合成偶联一碳代谢产生谷胱甘肽(GSH)和NADPH,两种主要的内在抗氧化剂,以维持癌细胞中的氧化还原平衡。然而,在癌症中调控丝氨酸合成的潜在机制仍不清楚。

磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)是从头丝氨酸生物合成途径中的第一种限速酶,催化3-磷酸甘油酸(3-PG)形成3-磷酸羟基丙酮酸。最近的研究表明,PHGDH经常过度表达,以激活丝氨酸合成并促进多种类型癌症的肿瘤生长,是一个很有希望的癌症治疗靶点。虽然PHGDH在癌症中过度表达的机制已经得到了很好的说明,但PHGDH活性在癌症中的作用和调节机制尚待阐释。

蛋白质精氨酸甲基化是一种普遍存在的翻译后修饰,由蛋白质精氨氨酸甲基转移酶(PRMT)催化,在广泛的生物学过程中发挥着关键作用,如mRNA剪接、DNA损伤、转录和信号转导。值得注意的是,最近的研究表明,PRMTs介导的蛋白精氨酸甲基化调节癌症代谢,包括葡萄糖代谢、谷氨酰胺代谢和脂质代谢。然而,蛋白精氨酸甲基化在癌症细胞丝氨酸代谢中的作用仍不清楚。

研究人员首选对20多对肝细胞癌(HCC)和相邻正常组织进行了非靶代谢组学和RNA-seq分析,通过比较富集代谢通路的代谢基因、代谢产物的差异丰度评分,发现HCC组织中代谢组学和转录组学图谱之间存在不一致性。HCC组织中的丝氨酸水平增加,而PHGDH的表达却明显下调,这归因于HCC组织中PHGDH的催化活性与正常组织相比显著增加,从而激活了丝氨酸合成。PHGDH催化活性的升高对HCC的生长至关重要,在PHGDH低表达的情况下,采用PHGDH小分子抑制剂或CRISPR/Cas9敲除PHGDH仍可抑制肝癌细胞生长。

PHGDH 催化活性升高是 HCC 生长所必需的

接着,研究人员探究了HCC中PHGDH活性的调节机制,发现蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMT1可与PHGDH第83位缬氨酸(V83)相互作用,使得PHGDH第236位精氨酸(R236)位点发生甲基化修饰,精氨酸甲基化修饰通过促进PHGDH对底物3-PG的亲和力而提高了酶的催化活性。

R236处的精氨酸甲基化通过增加底物亲和力提高了PHGDH的催化活性

鉴于PHGDH是从头合成丝氨酸的第一个限速酶,研究人员随后评估了PHGDH的R236甲基化对HCC细胞丝氨酸合成、抗氧化能力以及增殖的影响,发现PRMT1介导的PHGDH精氨酸甲基化修饰可促进HCC细胞中的丝氨酸合成,增强GSH和NADPH的水平,防止ROS积累并维持氧化还原平衡,改善了HCC细胞中的氧化应激,并在体内外促进HCC细胞的生长和增殖。

此外,研究人员还评估PRMT1介导的PHGDH甲基化的临床相关性,发现与正常组织相比,HCC组织显示PHGDH的R236甲基化水平显著升高,且与PRMT1蛋白水平、PHGDH活性成正相关。PHGDH的R236甲基化和PRMT1蛋白水平较高与HCC患者预后较差相关,表明肝癌发展需要高水平的PRMT1介导的PHGDH甲基化。

PRMT1介导的PHGDH的R236甲基化促进HCC细胞的生长

鉴于PRMT1介导的PHGDH R236甲基化对于HCC的发展是必要的,研究人员最后探究了PHGDH甲基化是否可以作为治疗靶点。发现使用合成肽阻断PHGDH甲基化可以降低PHGDH活性,促进细胞内ROS积累,在体内外抑制HCC细胞生长,表明靶向PHGDH甲基化并结合饮食中的丝氨酸/甘氨酸限制可能是治疗HCC的潜在治疗策略。

总之,该研究揭示了调节PHGDH活性和丝氨酸代谢的机制,并提示PRMT1介导的PHGDH甲基化是HCC的潜在治疗靶点。

 

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