Nature Microbiology：肠道微生物群参与人类和小鼠神经性厌食症的发病机制

AN的发病机制可能涉及遗传和各种环境因素。在病理生理水平上，AN的特征是大脑各个部位的多种内分泌变化和神经递质的扰动信号。人类消化道包含复杂的微生物组合，这些微生物可以通过代谢产物和其他途径影响宿主的新陈代谢、免疫和神经生物学。使用扩增子测序，以属水平表征AN患者肠道菌群的小型研究中，观察到肠道菌群落失调。

除了细菌，与HC相比，研究人员在AN粪便样本中还观察到更高的病毒丰富度和多样性。病毒-细菌相关性的分析显示，AN中病毒-细菌相互作用的数量显著减少。这主要是由病毒物种和短链脂肪酸细菌生产者之间的相互作用减弱所驱动的。此外，当比较AN-RS和AN-BP肠道微生物群中病毒-细菌相关性的数量时，发现AN-RS的数量减少，正相关性的比率低得多，表明AN-RS中的肠道微生物群削弱了肠道病毒与细菌的相互作用。

在肠道微生物群功能方面，多巴胺、谷氨酸和色氨酸是对情绪和食欲有影响的代谢产物，其生物合成和降解在AN中富集。相反，HC中谷氨酸合成II和维生素K2途径的丰度更高。此外，研究人员发现血清素合成和谷氨酸降解途径，与葡萄糖和胰岛素的循环浓度或胰岛素敏感性呈负相关。

细菌基因组可能具有结构变异体(SVs) ，这些结构变异体可能干扰影响微生物与宿主之间相互作用的功能基因。因此，相同菌株之间SVs的存在或丰度的差异，可能是临界表型和功能差异的基础。研究人员随后分析了所有样本中的SVs，并在56种细菌中鉴定了5,056个缺失SVs 和2,423个可变 SVs。结果表明，AN和HC样品在SVs组成的β多样性上存在显著差异。研究人员还探索了肠道细菌SVs与进食行为标志物之间的关系，发现在AN病例中，细菌SVs与进食障碍评分显著相关。有一个值得注意的例子，在B. uniformis基因组中的SVs与宿主进食评分之间的关联分析中，发现10-kbp 缺失与贪食症和自我否定的标志物直接相关，表明这种缺失SVs可能参与AN的调节进食障碍和心理特征。基因分析显示，B. uniformis中这个特定基因组区域编码参与硫胺素(维生素 B1)生物合成途径的远端酶。硫胺素缺乏与心理健康有关，大约三分之一的AN病例可能患有硫胺素缺乏症。缺乏这种细菌基因组区域的AN病例贪食症(AN-BP亚型的关键特征)和自我否定的评分较高。

随后，研究人员对AN病例和对照组的血清进行了非靶向代谢组学分析，在调整混杂因素后，确定了25种血清代谢物在病例组和对照组之间的浓度差异。AN中的诸多胆汁酸的血清浓度均较高，表明肠道微生物群在次级胆汁酸合成与代谢以及饱腹感调节的AN相关变化中的潜在作用。此外，与HC相比，AN中吲哚-3-乙酸和吲哚-3-丙酸（IPA）这两种色氨酸代谢产物的血清浓度更高。有趣的是，IPA与胰高血糖素样肽1的分泌有关，该肽可刺激饱腹感并减缓胃排空。因果推断分析表明，血清细菌代谢物可能介导肠道微生物群改变对行为的影响。

最后，为了探究AN中改变的肠道微生物群与相关表型之间的潜在因果关系，研究人员对能量限制喂养的无菌（GF）小鼠进行了AN/HC小鼠的粪便微生物群移植（FMT），以反映进食行为。21天后，与接受HC FMT的小鼠相比，移植了来自AN病例粪便的GF小鼠显示出较大的初始体重下降和较慢的随时间的体重增加，此外，下丘脑和脂肪组织的基因表达也发生了改变，如AN FMT 受体下丘脑中的食欲抑制因子表达增加，而这些与异常的能量代谢和饮食行为有关。

总之，这项多组学研究揭示了AN患者肠道微生物群落的深刻而复杂的异常，对功能和血清代谢产物产生了影响。这些化合物可能通过血液循环或肠道-微生物-大脑神经信号途径，影响大脑对食欲、情绪和行为的调节。该研究的发现支持这样的假设，即严重破坏的肠道微生物群落参与了AN发病机制的某些阶段。