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Cell Metabolism:GDF15通过利用瘦素途径增强减重减脂作用

2023年7月,新南威尔士大学、悉尼大学的相关研究人员在《Cell Metabolism》(IF: 29)上发表了题为“GDF15 enhances body weight and adiposity reduction in obese mice by leveraging the leptin pathway”的研究论文,揭示了后脑中的瘦素信号通路对GDF15的代谢增强作用。

  亮点概述:

  • 在小鼠中,GDF15与瘦素联用比单独使用任何一种治疗都能引起更大的体重减轻。

  • 在缺乏功能性瘦素的小鼠中,GDF15诱导的体重减轻减少。

  • GDF15与瘦素联用比单独的任何一种治疗可诱导更多的后脑神经元激活。

  • LepRNTS→AP回路参与GDF15和瘦素联用诱导的AP激活。

  •   研究背景:

    GDF15现已知是胶质源性神经营养因子(GDNF)家族的成员,其与胶质源性神经营养因子α样受体(GFRAL)结合,在食欲调节和代谢中发挥重要作用。GDF15通过GFRAL在后脑最后区(AP)和孤束核(NTS)神经元中调节其厌食作用。

    GDF15-GFRAL通路有可能用于靶向治疗厌食症/恶病质综合征和严重肥胖。与瘦的小鼠相比,重组GDF15在减少肥胖小鼠的脂肪堆积的效果更好,这表明GDF15的作用可能通过与其他食欲调节因子(如瘦素)的相互作用而增强。

     

    研究人员通过单独或联合注射GDF15和瘦素,探究了它们对高脂饮食(HFD)诱导的肥胖BL6小鼠的影响。发现GDF15和瘦素联用比单独使用任何一种治疗方法更能显著减少体重和脂肪堆积。当单独使用时,瘦素对HFD肥胖小鼠的体重、脂肪堆积、食物摄入或能量消耗没有影响,这与肥胖相关的瘦素不敏感的影响一致。然而,当与GDF15联合使用时,瘦素对这些指标仍有显著影响,其中体重和脂肪的额外减少是由热量的摄入量更大减少介导的,并与增加利用脂肪作为能量来源有关,表明GDF15和瘦素之间有增强作用。

    此外,在缺乏内源性瘦素的ob/ob肥胖小鼠,以及在低瘦素水平的非肥胖正常饮食(CHOW)小鼠中,GDF15在降低总体重和脂肪方面的效果较差,而使用瘦素拮抗剂抑制其受体也有类似的效果,表明瘦素缺乏和部分受体(LepR)的抑制会减少GDF15介导的体重和脂肪减少。

    GDF15和/或瘦素治疗肥胖HFD小鼠的效果

    瘦素增强的GDF15反应可能由中枢受体介导的信号传导促进。研究人员发现GDF15与瘦素联合治疗激活了CHOW和HFD小鼠AP和NTS中更多的神经元,且瘦素可以激活AP中相当一部分GFRAL神经元。由于很少有神经元直接共同表达LepR和GFRAL,只有少量的GFRAL神经元被瘦素激活,这两种途径之间可能存在更复杂的突触连接,以解释它们在减少肥胖方面的协同作用。瘦素和GDF15触发的神经元通路之间的直接或间接相互作用可能是其对代谢的组合影响的主要机制。研究人员进一步证实了NTS中表达LepR的神经元在放大GDF15诱导的AP中的神经元激活中发挥了作用。

    NTS中的LepR敲低降低了AP中GDF15介导的神经元激活

    最后,研究人员探究了表达LepR的神经元的突触末端是否与表达GFRAL的神经元相关。发现在AP和NTS中,LepR和GFRAL神经元和/或瘦素和GDF15激活的神经元之间存在广泛的突触间连接。这些广泛的突触互连可能介导这两种途径之间的相互作用。

    GFRAL和LepR后脑神经元之间的直接和间接相互联系

    总之,该研究表明GDF15参与中枢瘦素途径以实现最大程度的脂肪的减少。这主要是由GDF15-GFRAL和瘦素-LepR通路之间广泛的后脑神经元互连介导的,这导致协同的神经元信号传导,进而导致厌食增加和脂肪的减少。

     

     

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