Nature Metabolism：人类健康、疾病和衰老与动态脂质组的联系

研究背景：

脂质是一类重要且多样化的分子，在细胞结构、信号传导和生物能中具有关键作用。它们执行和调节众多关键功能，包括氧化还原稳态、能量储存、细胞内和细胞外信号传递、诱导和消除急性和慢性炎症。血脂异常与一系列疾病有关，包括代谢综合征、2型糖尿病(T2D)、癌症、肾病、心血管疾病和神经退行性疾病等。由于脂质在维持人体稳态方面发挥着多种作用，因此了解脂质在健康和疾病中的潜在作用非常重要。

研究人员在9年的时间里对112名参与者的1500多份血浆样本进行了检测，分析的脂质类别包括游离脂肪酸（FFAs）、二酰甘油（DAGs）、三酰甘油（TAGs）、鞘脂（SMs）、磷脂酰乙醇胺（PEs）、溶血磷脂酰乙醇胺（LPE）、溶血磷脂酰胆碱（LPC）、磷脂酰肌醇（PIs）、胆固醇酯（CEs）和神经酰胺（CERs）等。

纵向脂质组学分析

胰岛素抵抗（IR）常与慢性炎症和代谢综合征相关，阐明IR患者的脂质网络能更好理解代谢紊乱的分子机制。通过测量内源性胰岛素分泌被抑制后的稳态血浆葡萄糖（SSPG）水平，并输入固定浓度的胰岛素和葡萄糖，可以诊断出IR。研究人员发现在IR患者中，与SSPG呈显著正相关的脂质有TAGs和DAGs，与SSPG存在较低的水平关联的有PE-P。此外，还发现在IR参与者中，低密度脂蛋白（LDL）与高密度脂蛋白（HDL）的比值与PE-P和PE-O呈正相关，与LPE呈负相关。

与 IR 和 IS 相关的脂质特征

复杂的脂质是急性炎症反应的关键介质，它们可能在呼吸道病毒感染（RVIs）和疫苗接种过程中被修饰、释放和激活。研究人员检测了脂质在RVI中的动态变化，发现除PC外，小TAG、大TAG、LPC、PE-P在病毒感染早期均表现出下降，在后期均有不同程度的恢复。接着，研究人员调查了患有IR和胰岛素敏感（IS）的个体对感染病毒和疫苗接种的反应是否不同，发现在RVI的早期阶段，几种FFAs在IR患者体内的含量较高，而在中后期阶段，PC在IR中含量增加，且提升程度高于IS。然而在感染的整个中后期阶段，IS中的TAGs和PEs的提升程度都明显与IR不同。接种疫苗后的模式与感染期间的模式不同，一部分TAGs在IS中升高，而在接种疫苗后的IR中，不同种类的乳糖神经酰胺（LCER）含量上调。IR/IS特异性的FFA和TAG反应可能反映了IR中能量代谢的改变，而PC和其他脂类的差异可能表明免疫相关信号通路的改变。

呼吸道病毒感染和疫苗接种

老龄化增加了心血管疾病的风险，并伴有各种疾病。为了确定脂质与年龄相关疾病因素的影响，研究人员观察到脂质组的一些变化。结果发现，大多数脂类的水平随着年龄的增长而增加，最显著的是CERs （LCER、己糖神经酰胺（HCER）、二氢神经酰胺（DCER））、SMs、LPCs和CEs。另外一些与衰老相关的脂质也发生相应的变化，包括饱和脂肪酸（SFAs）和单不饱和脂肪酸（MUFAs）水平的增加，而多不饱和脂肪酸（PUFAs）水平降低，其中对人体健康有益的ω-3脂肪酸水平下降，特别是，二十二碳六烯酸（FA（22：6）, TAG)和二十碳五烯酸（FA（20：5）, PE)的水平随着年龄的增长而降低。

脂质与年龄的关系

考虑到细胞因子、趋化因子和生长因子在不同生物过程中的重要性，研究人员探索了它们在稳态和病理生理疾病过程中与脂质的关系。数据结果表明大多数脂质（580个）与40个细胞因子、趋化因子和生长因子之间有1245个显著的（FDR < 5%）相关关系。多效细胞因子白细胞介素-6（IL-6），以及抗炎细胞因子IL-10，与一些TAG呈负相关。LPCs与一些生长因子呈正相关，如表皮生长因子（EGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）和抵抗素。总的来说，多组学数据揭示了细胞因子和脂质亚类之间的复杂关联，以及脂质与特定FA组成的差异关联，这表明细胞因子具有从免疫激活到免疫抑制的不同作用。

脂质与细胞因子的关系

综上所述，这项研究证明了RVI、IR和衰老过程中血浆脂质的动态变化，表明脂质在免疫平衡和炎症调节中的潜在作用。通过对脂质多组学数据的综合分析，该研究建立了衰老、代谢健康、炎症和脂质之间的联系，这可以为人类疾病监测和预防提供思路。