Nature Communications：朱大海/张勇团队合作揭示骨骼肌分泌的DLPC通过增强脂肪褐变来协调全身能量稳态

• 雄性小鼠的Myod 基因缺失增强了肌肉的氧化代谢，对高脂饮食（HFD）诱导的肥胖具有抵抗力

• 肌肉释放DLPC可显著改善HFD诱导的雄性小鼠肥胖

• DLPC通过脂质过氧化介导的p38信号传导在雄性小鼠中诱导白色脂肪褐变

 研究背景 ：

众所周知，脂肪组织在调节全身能量平衡和肥胖发展方面具有重要的功能。有趣的是，最近的研究表明，脂质激素（lipokines，主要由脂肪组织分泌的脂质种类），通过与其他代谢器官（如肝脏和肌肉）通信，在控制全身能量动态平衡方面发挥着关键作用。骨骼肌是一种具有高度代谢活性的组织，它含有许多中间代谢产物，这些代谢产物对于在发育过程中以及运动和压力下维持骨骼肌功能所需的能量产生非常重要。

一个有趣的问题是，骨骼肌是否也像脂肪组织一样分泌脂lipokines作为代谢调节剂，通过与脂肪和/或肝脏的串扰来控制全身能量稳态。MyoD 是一种骨骼肌特异性表达的转录因子，在肌肉发育和再生过程中调节肌生成方面起着关键作用。然而，肌纤维表达的MyoD 是否在体内发挥其调节全身能量稳态的代谢功能仍是未知的。

研究人员首先使用HFD或标准饮食（SD）喂食6周龄C57BL/6j雄性小鼠2周，分离出糖酵解型肌群胫骨前肌（TA）和氧化型肌群比目鱼肌（Sol）进行了RNA-seq分析。差异表达基因（DEGs）的富集基因本体论（GO）分析显示，Sol和TA肌肉对HFD喂养表现出不同的反应。在Sol肌肉中，上调的基因富集与脂肪酸氧化相关，而下调的基因富集与脂质储存相关，表明Sol肌肉可能有助于调节小鼠的脂质氧化。相反，TA肌肉中上调的基因与脂质氧化无关。这表明糖酵解型TA肌肉消耗脂肪酸的能力较弱。小鼠对HFD喂养的反应中，转录因子Myod 在TA肌肉中显著上调，但在Sol肌肉中没有。因此，响应 HFD 的糖酵解型 TA 肌肉中Myod 的上调可能会对消耗过量脂肪酸的氧化代谢产生负面影响。

Myod 在TA肌肉中上调，但在Sol肌肉中不上调，以响应HFD喂养

接着，研究人员通过检测代谢酶编码基因的表达，以及正常进食状态下Myod 缺失对全身能量参数的影响，探讨了MyoD 在介导肌肉代谢中的潜在功能。发现Myod KO小鼠在骨骼肌中表现出增强的氧化代谢。肌肉表达的MyoD 可能作为一种代谢调节剂，在小鼠的生理条件和/或HFD喂养下帮助协调全身能量平衡。

研究人员进一步在功能上证实了MyoD 是体内全身能量稳态的代谢介质，发现骨骼肌表达的Myod 的基因缺失可导致腹股沟皮下白色脂肪组织（iWAT）褐变，这可能有助于减少Myod KO 小鼠中的脂肪沉积和抵抗 HFD 诱导的肥胖。

iWAT褐变发生在Myod KO小鼠中

骨骼肌分泌的代谢产物可能作为信号因子，通过肌肉-脂肪串扰触发Myod KO小鼠的iWAT褐变。为了检验这种可能性，研究人员对Myod KO小鼠和WT同窝小鼠喂食HFD 2周，对收集的TA和Sol肌肉进行RNA-seq，发现DEGs在脂肪酸分解代谢和脂质氧化的GO中富集。脂质组学分析表明，与WT同窝出生的小鼠相比，Myod KO小鼠的肌肉条件培养基（CM）和血清中的磷脂酰胆碱（PC）显著升高。化学试剂盒测量骨骼肌中PC浓度证实，与WT同窝出生的小鼠相比，Myod KO小鼠骨骼肌中的PC水平更高。进一步通过对脂肪细胞补充PC处理，发现DLPC在功能上诱导了解偶连蛋白1（Ucp1，脂肪褐变指标）的表达，而其他PC种类没有这种变化。因此，肌肉分泌的DLPC可能诱导Myod KO小鼠的iWAT褐变。

DLPC诱导HFD喂养的Myod KO小鼠iWAT褐变

进一步通过对HFD喂养小鼠注射不同剂量DLPC后的观察，发现DLPC对HFD诱导的肥胖有预防和治疗作用。最后，研究人员探究了DLPC诱导iWAT褐变的潜在分子机制，发现DLPC在体外和小鼠中通过脂质过氧化介导的p38激活诱导iWAT褐变。总之，该研究发现首次报道了肌肉分泌的lipokines——DLPC，揭示了其在维持代谢稳态方面的系统水平的分子机制。