Nature Metabolism：二甲双胍减肥新机制

2024年3月，《Nature Metabolism》(IF：20.8)在线发表了两篇题为“Lac-Phe mediates the effects of metformin on food intake and body weight”和“Metformin and feeding increase levels of the appetite-suppressing metabolite Lac-Phe in humans”的最新研究，均揭示了二甲双胍通过诱导代谢物N-乳酰苯丙氨酸(Lac-Phe)的产生来发挥降低食欲和减肥的作用，这为新型减肥药物的开发提供了新的见解。两篇研究论文分别来自斯坦福大学的Jonathan Z. Long团队和都柏林圣三一大学的Lydia Lynch团队。

研究背景：

二甲双胍是一种广泛使用的抗糖尿病药物。除了降糖作用外，许多临床研究也证明了二甲双胍可以减轻体重。全球有超过1.5亿人服用二甲双胍，来降低2型糖尿病(T2D)患者的血糖和体重。二甲双胍对体重的影响似乎与食物摄入的抑制有关，而不是与营养吸收或能量消耗的变化有关。然而关于二甲双胍介导食欲和抗肥胖作用的确切分子机制仍存在争议。

N -乳酰苯丙氨酸(Lac-Phe)是由肌肽二肽酶2(CNDP2)产生的代谢物，该酶通过酶促作用使乳酸和苯丙氨酸合成Lac-Phe。最近研究证明，给肥胖小鼠注射Lac-Phe 可抑制食欲，而且Lac-Phe 与经常锻炼的人的体重减轻有关。然而，Lac-Phe是否促进二甲双胍治疗后抑制食欲的作用尚未得到研究。

Jonathan Z. Long团队先前的研究报道了一种血源性的运动诱导代谢物Lac-Phe，它可以抑制食物摄入和体重。在本项研究中，Jonathan Z. Long研究团队首先通过体内外实验证明，在服用二甲双胍后增加了小鼠和人类中Lac-Phe的水平。然而二甲双胍治疗后循环乳酸没有显著增加，这表明该条件下，乳酸的潜在不同来源驱动了Lac-Phe的生物合成。因此研究人员使用¹³C标记的葡萄糖进行代谢流分析，结果显示，二甲双胍诱导Lac-Phe增加的大部分(>80%)是m+3同位素，这与细胞内乳酸(来自¹³C标记的葡萄糖)对Lac-Phe生物合成的主要贡献一致。这表明二甲双胍通过糖酵解衍生的细胞内乳酸量促进Lac-Phe的生物合成。

此外，研究人员通过野生型(WT)小鼠CNDP2 基因敲除(CNDP2-KO)小鼠探究了Lac-Phe在二甲双胍减肥作用中的关键作用。高脂饮食喂养8周后，WT和CNDP2-KO小鼠的体重没有差异，在WT小鼠中二甲双胍治疗造成持久的食物摄入抑制，导致实验结束时总体重减轻；而在CNDP2-KO小鼠中，二甲双胍却几乎没有效果。这表明CNDP2-KO小鼠对二甲双胍诱导的Lac-Phe增加具有耐药性，也对二甲双胍治疗的抗肥胖作用具有耐药性。总之，该研究证实了Lac-Phe是二甲双胍降低体重作用的关键介质。

二甲双胍提高体内外Lac-Phe水平

二甲双胍和Lac-Phe水平之间的关联在Lydia Lynch团队的研究中得到了证实。研究人员采用超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)对健康和T2D志愿者进行非靶向代谢组学分析。在1168种血清代谢物中，与肥胖的非T2D志愿者相比，肥胖的T2D志愿者中所有检测的N-乳酰氨基酸都显著增加。Lac-Phe作为一种食欲抑制因子，是一种特殊的N-乳酰氨基酸。数据表明，肥胖的T2D志愿者的Lac-Phe水平比肥胖的非T2D对照组志愿者高5.7倍，并观察到Lac-Phe浓度与其他N-乳酰氨基酸水平密切相关。

通过七项观察性和介入性研究，发现二甲双胍治疗患者血液中食欲抑制代谢产物Lac-Phe显著升高。此外，在T2D患者或健康志愿者中，服用二甲双胍或进食都会升高 Lac-Phe水平。另一项新发现是，餐后Lac-Phe水平增加，与其他食欲抑制剂(如饥饿素和瘦素)的调节模式相似，这为Lac-Phe在调节食欲方面的作用提供了理论依据。该研究表示靶向Lac-Phe信号通路可能产生更强的食欲抑制效果，为治疗肥胖带来一种安全有效的全新药物类型。