Cell Reports Medicine：王媛团队揭示靶向长链酰基肉碱代谢为高危AMI患者术后心肌保护新策略
靶向长链酰基肉碱蓄积以保护完全血运重建后的心肌线粒体稳态
2025年12月，首都医科大学附属安贞医院等单位的研究人员在《Cell Reports Medicine》（IF：10.6）上发表了题为“Targeting long-chain acylcarnitine accumulation to protect cardiac mitochondrial homeostasis after complete revascularization”的研究论文，揭示了长链酰基肉碱（LCACs）代谢紊乱是急性心肌梗死（AMI）合并多支血管病变患者在完全血运重建术后预后不良的关键诱因。靶向干预LCAC的蓄积可能有助于预防高危AMI患者的再灌注损伤。
亮点概述：
- LCAC C16:1可作为完全血运重建后的预后生物标志物。
- 血流动力学损伤激活内皮细胞CPT1A-LCAC代谢通路。
- 过量的LCACs通过有机阳离子转运蛋白2（OCTN2）摄取破坏心肌线粒体质量控制。
- CPT1A抑制剂依托莫司（ETO）可通过减少LCAC蓄积，从而改善再灌注后心肌重构。
研究背景：
超过50%的AMI患者合并多支血管病变，尽管完全血运重建包括干预罪犯血管和及时开通非罪犯血管可降低不良心血管事件（MACEs）风险，但仍有18%的患者术后发生心力衰竭或心源性死亡等严重不良事件。心肌缺血再灌注（MI/R）损伤是心肌梗死血运重建后不良结局的主要原因，且目前缺乏有效方法识别高危患者及非罪犯血管再灌注损伤的潜在靶点。
目前MI/R损伤机制的研究多基于小动物实验，无法模拟多支血管损伤的复杂场景，而小型猪的心脏大小、冠脉结构及血流动力学与人类高度相似，是精准研究非罪犯血管再灌注损伤特征的适宜模型。MI/R损伤是涉及多种代谢与病理过程、可导致心脏重构及功能障碍的复杂过程，以往研究主要聚焦单一罪犯血管再灌注机制，而多支血管病变患者中非罪犯血管再灌注损伤是否存在独特机制仍完全未知。
研究人员首先在多中心队列研究（BIOMS-IHD）中采用代谢组学分析用于识别与不良结局相关的代谢物，包括39例筛选队列、216例推导队列及161例验证队列。结果显示，在筛选队列中心肌损伤组多种LCACs的浓度升高，其中LCAC 16:1表现出最显著的上调。在推导队列和验证队列中，LCAC C16:1在心肌损伤组和MACEs组中均呈现上调趋势。Kaplan-Meier分析显示，高LCAC C16:1浓度与患者不良预后显著相关。曲线下面积统计表明，LCAC C16:1与现有SYNTAX评分或GRACE评分的联合使用能优于单一评分。
LCACs浓度升高与AMI合并多支血管病变患者的MACEs相关
为明确LCACs在非罪犯血管开通不良预后中的致病作用及相关机制，研究人员构建了多支血管病变的猪模型，以模拟非罪犯血管的再灌注损伤，并对血浆样本与心脏组织进行了代谢组学及蛋白质组学分析。代谢组学结果表明非罪犯病变的开通可导致LCACs持续升高。蛋白质组差异表达分析显示，非罪犯病变重新开通后，梗死心肌中发生了一系列蛋白质变化。KEGG富集分析表明，非罪犯病变开通后涉及多条代谢通路，包括脂肪酸降解和柠檬酸循环。其中富集度最高的两条通路是脂肪降解和氧化磷酸化，且其代谢关键酶CPT1A表达显著上调。蛋白质-代谢互作网络分析将CPT1A确定为LCACs代谢的核心调控因子，免疫荧光进一步显示CPT1A主要表达于血管内皮细胞，而非心肌细胞。GSEA通路富集分析表明，非罪犯病变的血运重建上调了血流剪切应力通路。这些发现表明，内皮细胞CPT1A是响应血流剪切应力及再灌注损伤（尤其针对非罪犯病变）过程中LCACs的主要调控因子。
LCAC的持续增加依赖于血流剪切应力对内皮CPT1A的激活
研究人员进一步通过相关实验阐明了血流剪切应力依赖性LCACs代谢失调导致心肌细胞死亡及线粒体功能障碍的相关机制。血流剪切应力通过上调内皮细胞中的CPT1A表达，促进LCACs（尤其是LCAC C16:1）生成并释放；这些过量的LCAC通过心肌细胞上的OCTN2转运蛋白进入细胞，导致线粒体膜电位下降、ATP生成减少、呼吸功能受损，并最终引发细胞凋亡。
为探究LCACs对心肌细胞线粒体功能障碍的影响，研究人员通过转录组测序技术比较了高浓度 LCAC C16处理组与对照组心肌细胞的转录组差异。结果显示，高浓度LCAC处理可抑制氧化磷酸化过程，这与大型动物模型的蛋白质组学结果一致。对差异表达线粒体相关基因的基因本体分析表明，LCACs严重损害与线粒体质量控制相关的过程。对线粒体质量控制相关差异表达基因的基因-基因相互作用网络分析表明，Ppargc1a是线粒体生物合成的关键调控因子。并进一步在猪模型及临床患者中得到了证实。
LCAC C16通过抑制PPARGC1A的表达导致心脏线粒体稳态破坏
研究人员通过结扎左前降支冠状动脉中段90分钟建立小鼠MI/R损伤模型来探究CPT1A- LCAC通路在缺血后心脏损伤中的作用。小鼠实验显示：补充外源性LCAC激活CPT1A-LCAC通路会升高心脏及血清中LCAC水平，加重心肌线粒体损伤、能量代谢下降、心功能恶化及心肌肥厚与纤维化；通过ETO抑制CPT1A-LCAC通路可减少LCAC积累，逆转上述病理变化，改善心脏功能。
总之，该研究揭示了内皮细胞来源的LCAC蓄积会导致线粒体质量控制功能下降，进而加重非罪犯病变的缺血再灌注损伤。通过术前检测循环系统中的LCAC可识别高危患者，且 CPT1A-LCAC通路为该类患者提供了一个潜在的治疗靶点。
