Nature Medicine: 从血液代谢物到基因与生活方式：2型糖尿病风险的系统解析

循环代谢物、遗传及生活方式因素与 2 型糖尿病发病风险的关联研究

2026年1月，美国哈佛大学等单位的相关研究人员在《Nature Medicine》 （IF:50.0）上发表了题为“Circulating metabolites, genetics and lifestyle factors in relation to future risk of type 2 diabetes”的研究论文，为解析 2 型糖尿病（T2D）的发病机制奠定了基础，并有望为靶向特定代谢通路的精准预防策略提供参考依据。

 亮点概述：

• 有 235 种与最长 26 年随访期间的 T2D新发病例存在关联；其中包含 67 项此前未被报道的关联，涉及胆汁酸、脂质、肉碱、尿素循环、精氨酸 / 脯氨酸、甘氨酸及组氨酸代谢通路。
• 这些代谢物与T2D病理生理机制中的核心信号通路及临床表型密切相关，包括胰岛素抵抗、糖/胰岛素应答、异位脂肪沉积、能量/脂质代谢调控及肝功能等方面。
• 生活方式因素（尤其是身体活动量、肥胖指标及膳食结构）对 T2D相关代谢物个体间差异的解释度显著高于非相关代谢物，部分特定代谢物被证实具有潜在介导作用。
• 构建的包含 44 种代谢物的特征模型，其T2D风险预测效能优于传统风险因素模型。

 研究背景：

全球有 5.89 亿成年人受糖尿病影响，预计到 2050 年，这一数字将增至 8.53 亿以上。2 型糖尿病（T2D）占所有糖尿病病例的 90% 以上，其发病机制涉及多基因易感性和环境风险因素（例如饮食和生活方式）。T2D以胰岛素抵抗、β 细胞功能障碍及由此引发的高血糖为表现特征，其疾病进展的核心是多个器官系统协同调控下发生的全面且整合的代谢改变。循环代谢组是血液中小分子的定量集合，为每个人体内的代谢稳态提供了全面的功能性解读。目前缺乏对T2D风险相关循环代谢组的系统性评估，且尚未全面探究 T2D相关代谢组的遗传与非遗传决定因素。因此，迫切需要整合多模态数据，以更好地理解各类风险因素与疾病相关代谢物之间的关联，从而推动精准预防的发展。

结果：

研究人员主要分析了来自 10 个前瞻性队列的 23,634 名参与者，这些参与者在研究基线时均未患T2D。经过最长 26 年的随访，共确诊 4000 例T2D新发病例。469 种代谢物在各队列间进行了标准化处理以用于后续分析。在每个队列中按主要种族/族裔群体进行分层，开展了全代谢组关联分析。识别出 235 种与T2D发病风险相关的代谢物，包含 168 种此前已报道的关联代谢物以及本研究新发现的 67 种显著关联代谢物。在按主要种族 / 族裔群体分层的Meta分析中，大多数代谢物与T2D风险的关联模式在非西班牙裔白人人群与其他种族/族裔人群中具有可比性。

研究概述

研究人员检出的 205 种复杂脂质中，发现其中 130 种与T2D发病风险显著相关（含 18 种此前未报道的关联），并对脂质组关联模式进行了全面表征。甘油三酯（TAG）、甘油二酯（DAG）、神经酰胺（Cer），以及磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）和磷脂酰肌醇（PI），均与 T2D 风险呈正相关。胆固醇酯（CE）、溶血磷脂（LPs）、不饱和磷脂缩醛磷脂、部分鞘磷脂(SM)及甘油-3-磷酸，与 T2D 风险呈负相关。在DAG、TAG和SM中，双键数量越多，与 T2D 风险降低的相关性越强；但在缩醛磷脂中，双键数量越多，与 T2D 风险升高的相关性越强，这可能与脂肪酸的结构功能或胰岛素介导的脂肪酸去饱和酶调控有关。发现 4 种初级胆汁酸和 3 种次级胆汁酸（BAs）与 T2D 风险存在有害关联，包括牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸以及牛磺脱氧胆酸。 8 种肉碱代谢物与 T2D存在显著关联，其中包含 6 种此前未报道的显著关联（即 C3、C5:1、C14、C16、C5–DC、丁基甜菜碱）。在 19 种与 T2D风险相关的游离脂肪酸中，18 种呈正相关，而带有相应脂酰链的CE则与T2D风险呈负相关。

10 项前瞻性队列研究的Meta分析：235 种代谢物与T2D新发病例的关联

为提供新的生物学见解，研究人员探究了T2D相关代谢物与 T2D 风险之间的共享遗传结构。通过对来自 8 个队列、最多 18,590 名参与者的数据进行Meta分析，研究人员分析了 458 种经标准化处理的代谢物（含 233 种 T2D 相关代谢物）的全基因组（GWAS）关联研究数据。多个T2D相关循环代谢物的数量性状基因座（mQTLs）与已知的T2D风险基因座存在重叠，且在多个基因座上观察到显著的遗传共定位现象。研究人员借助GTEx数据，针对 47 种人体组织类型，开展了mQTLs与组织特异性顺式基因表达数量性状基因座（eQTLs）的共定位分析。在所有组织类型中均观察到了遗传共定位现象；与非 T2D相关代谢物相比，T2D相关代谢物在 7 种消化及代谢 / 内分泌组织中的共定位比例显著更高，包括甲状腺（62%）、食管黏膜（45%）、食管-胃食管连接处（58%）、内脏脂肪（55%）、全血（55%）、胰腺（54%）以及唾液腺（21%）。随后，研究人员分析了代谢物与T2D不同病理生理机制的 21 项表型特征之间的遗传相关系数。发现代谢物与生理功能之间存在潜在关联；例如，支链氨基酸（BCAAs）与反映胰岛素抵抗、异位脂肪沉积及肝功能受损的表型特征存在遗传相关性。

与 T2D相关代谢物的遗传决定因素

随后，研究人员在16,883 名研究对象中，分析了可改变风险因素（即体重指数BMI、吸烟行为、身体活动量，以及 15 类主要食物的摄入量，且各因素间经相互校正）与循环代谢物水平之间的关联。BMI对T2D相关代谢物个体间差异的解释度，要高于非相关代谢物，且这种差异似乎由甘油酯类（GLs）、磷脂类（PLs）以及多种氨基酸驱动，这与上述代谢物和体重指数之间存在较强遗传相关性的结果一致。四项风险因素（BMI、身体活动量、咖啡 / 茶摄入量及红肉摄入量）在各研究队列中，均与T2D发病风险呈现出符合预期的前瞻性关联。为明确哪些代谢物以及在何种程度上介导了上述风险因素与 T2D新发病例之间的关联，研究人员进行了中介分析。分析结果显示，分别有 148 种和 50 种代谢物可能介导了BMI、身体活动量与 T2D发病风险的关联。结合中介效应分析与两步孟德尔随机化分析的结果，研究人员发现 8 种代谢物（包括Cer C22:0、DAG C32:0 及缩醛磷脂酰胆碱 C36:2）可能是BMI与T2D发病风险之间的因果中介物。最后，本研究构建的包含 44 种代谢物的特征模型，其 T2D预测效能优于传统风险因素模型。

潜在介导可改变风险因素与 T2D发病风险关联的代谢物

这是针对T2D发病风险相关代谢组学特征开展的规模最大、综合性最强的研究之一。研究包含了不同种族与族裔队列的血液代谢组学、基因组学及饮食 / 生活方式相关数据，筛选出一组包含 235 种代谢物的特征谱。这些代谢物或可体现遗传因素与可改变因素（尤其是饮食、身体活动量及肥胖指标）对 T2D发病风险相关代谢通路的影响。此外，本研究构建的代谢组学特征模型有望成为风险分层的有力工具，同时可作为监测用生物标志物，为T2D的精准预防与早期干预提供参考依据。