Nature Metabolism：代谢组学揭示不同NAD⁺补剂兼顾NAD⁺提升与人体肠道稳态的差异化机制

三种不同NAD⁺补剂对人体循环NAD水平及微生物代谢的差异影响

2026年1月，瑞士雀巢研究院等单位的研究人员在《Nature Metabolism》（IF：20.8）上发表了题为“The differential impact of three different NAD⁺ boosters on circulatory NAD and microbial metabolism in humans”的研究论文，揭示烟酰胺核糖（NR）、烟酰胺单核苷酸（NMN） 和烟酰胺（Nam）对人体循环NAD⁺水平的作用差异及影响机制。

 亮点概述：

• 完成三种核心NAD⁺前体的药效对比，填补人体临床研究空白。
• 证实人体肠道微生物介导的作用机制：NR和NMN在肠道内被微生物水解、脱酰胺生成 真正强效的NAD⁺增强剂烟酸（NA）；而Nam无法被微生物转化，仅能直接吸收代谢。
• 明确NR通过嘌呤核苷磷酸化酶途径降解，NMN通过CD38途径降解，Nam通过补救途径快速代谢的差异化代谢模式，证实NA是人体全血中唯一能高效升高NAD⁺的前体分子。

 研究背景：

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD（H））及其磷酸化形式NADP（H）是维生素B₃衍生的氧化还原辅酶，在数百种代谢反应和蛋白质翻译后修饰中发挥核心作用。NAD⁺稳态紊乱（进而导致NAD⁺水平下降）已被证实与多种健康状况相关。目前已开发多种策略，通过补充其三种经典生物合成途径的前体来恢复NAD⁺水平：Nam介导的补救途径、NA介导的Preiss–Handler途径，以及必需氨基酸色氨酸从头合成途径（该途径最终汇入Preiss–Handler途径）。

最主要的NAD⁺增强剂包括Nam、NR和NMN，而NA由于高剂量时会引发皮肤潮红和胃肠道症状，应用受到限制。尽管已有多项研究探讨这些前体口服后的急性和长期效应，但缺乏在人体中对其NAD⁺水平影响的直接对比。近期啮齿动物研究表明，NR和NMN的NAD⁺增强效应很大程度上依赖于微生物将其转化为NA。但在人体临床环境中，肠道微生物的这种活性是否参与这些前体的作用机制，仍有待明确。

为比较三种NAD⁺前体（NR、NMN、Nam）与安慰剂在健康成年人中的效果，研究共纳入67名受试者，随机分配至每日接受一种NAD⁺前体或安慰剂治疗14天。其中接受正确NAD⁺前体的受试者为：NR（n=16）、NMN（n=15）、Nam（n=17），安慰剂组为n=17。14天后，长期补充NR和NMN可使全血NAD⁺基线浓度显著升高约2倍，全血中烟酸腺嘌呤二核苷酸（NAAD）的基线浓度同样升高，而补充Nam无显著效果。且14天的NR和NMN补充导致血浆中Nam浓度显著升高，还导致尿液中烟酸核糖（NAR）和NA衍生的烟尿酸（NUR）浓度升高。这种代谢特征表明，NR或NMN升高NAD⁺的过程涉及Preiss–Handler途径。

三种前体的4小时急性给药显示出显著不同的效应。Nam对全血NAD⁺代谢组的急性影响最为显著，引发全血中其降解代谢产物N1-甲基烟酰胺（MeNam）以及N1-甲基-4-吡啶酮-5-甲酰胺（Me4PY）与N1-甲基-2-吡啶酮-5-甲酰胺（Me2PY）的总和MeXPY 的积累。而NR和NMN给药后，全血中两者的浓度较低，且4小时内循环NAD⁺代谢组无变化。综上，长期补充NR和NMN后全血NAD⁺水平的变化与以往采用类似给药方案的临床研究一致。Nam对NAD⁺代谢组产生急性代谢影响。

三种NAD⁺前体对全血NAD⁺代谢组的长期（14天）和急性（4小时）的影响

为评估补救途径前体NR和Nam是否会被微生物群代谢转化，以及产生的代谢产物是否会影响微生物群的组成和/或代谢活性，研究人员采用体外发酵实验（SIFR 技术），将来自健康人体的粪便微生物群暴露于NR或Nam，并与非底物对照（NSC）在48小时内进行比较。通过评估细胞外NAD⁺代谢组，研究人员发现人体微生物群能够通过多种方式代谢NR，使其水解和脱酰胺最终产生NA。而NR产生的NMN、NAR和烟酸单核苷酸（NAMN）只短暂出现后便被分解。暴露于Nam的实验仅产生NA，表明微生物群不会将Nam转化为NR或NMN。这些结果证明：NR和NMN必须先被肠道菌群转化为NA，NA再被人体吸收并通过Preiss–Handler通路高效合成NAD⁺。与Nam处理和NSC相比，NR孵育还会影响微生物群自身的代谢（pH、产气量、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐和支链脂肪酸等发酵参数）。其在不同测试个体中均显著增加了阿尔登肠球菌的数量，表明该肠球菌属物种具有利用NR的独特代谢能力。

人体粪便发酵实验中NR与Nam的代谢及其对发酵参数的影响

为验证NA能有效升高人体全血NAD⁺水平的假设，研究人员将来自四名健康成年供体的全血与属于Preiss–Handler途径的NA、NAR或NAMN，或属于补救途径的相应酰胺化形式（Nam、NR和NMN）在等摩尔浓度下孵育。结果表明NA在人体血液中通过Preiss–Handler途径有效成为NAD⁺前体。NAR被消耗时NA随之短暂升高，导致NAD⁺、NAMN和NAAD的类似升高。NAMN并未升高NAD⁺水平，并保持稳定。可能是因为它不被血细胞摄取。NMN和NR并未导致NAD⁺升高，而是快速降解为其组成成分，即Nam和戊糖磷酸。两者导致不同取代位点的戊糖磷酸短暂升高，这表明它们的降解依赖于不同的酶活性。NR通过嘌呤核苷磷酸化酶途径降解，NMN通过CD38途径降解，二者最终均指向NA生成。Nam在给药后水平相当稳定，且未对NAD⁺浓度产生影响，这可能是体内观察到的部分补救途径活性与体外实验之间的差异。综上，在血液层面，真正高效的NAD⁺前体只有NA。

人体全血细胞培养中NAD⁺前体的代谢

该研究结合临床数据、人体微生物群体外实验和人体全血实验结果，为NAD⁺代谢调控提供了清晰的人体模型：NR和NMN在肠道中被微生物群保留并进一步代谢生成NA，通过Preiss–Handler通路进而升高全血NAD⁺水平；而Nam被直接吸收和代谢，通过回收通路使NAD⁺水平短暂提升。研究首次在人体中完成三种核心NAD⁺前体的直接对比，验证并明确肠道微生物介导的作用机制，为后续探索NAD⁺补剂在代谢相关疾病、肠道疾病中的应用提供了关键依据。