Nature Communications：超越临床指标，代谢组模型解锁5年哮喘急性发作风险密码

鞘脂与类固醇水平的比值预测哮喘急性发作

2026年1月，哈佛医学院附属布列根和妇女医院的相关研究人员在《Nature Communications》（IF: 15.7）上发表了题为“The ratio of circulatory levels of sphingolipids to steroids predicts asthma exacerbations”的研究论文，构建并验证了一个包含21个鞘脂-类固醇比值的简易5年哮喘急性发作预测模型，其性能优于现有临床指标。凸显了代谢组学分析在开发实用、经济的哮喘急性发作风险临床检测方法中的价值，有望为患者护理提供新的优化方向。

  亮点概述：

• 鞘脂与类固醇比值是预测哮喘急性发作的关键指标，其关联强度远超单一代谢物及传统临床指标。
• 基于21个鞘脂-类固醇比值构建的预测模型，在两个独立队列中均展现出优异性能。
• 模型所涉及的代谢物检测方法成熟、成本可控，具备快速转化为临床常规检测的可行性。

  研究背景：

哮喘的异质性使得识别未来急性发作高风险个体的工作极具挑战性，目前尚无有效的临床检测或生物标志物能实现这一目标，成为亟待解决的临床需求。代谢组学在生物标志物开发方面已取得显著成功，其独特优势在于能同时反映急性和长期环境因素与潜在遗传易感性的综合影响。

现有哮喘相关代谢组学研究已发现鞘脂、类固醇和微生物衍生代谢物等通路存在异常，这些异常特征贯穿于不同症状严重程度的疾病状态中。但当前研究仍存在样本量小、缺乏验证、代谢物捕获不完全、未考虑疾病异质性等局限，且鲜有研究关注如何将代谢组学发现转化为临床应用。

为推动代谢组学研究向临床转化，需从发现型代谢组学向靶向分析深入，聚焦异常通路并验证其临床适用性。靶向检测能提供高可信度的代谢物鉴定数据，在成本、重现性和可行性方面更适合临床应用。此外，代谢物比值不仅计算简便，还能反映两种代谢过程的相互作用，提供更丰富的生物学见解，且分析稳定性更强。

研究纳入三个哮喘队列：马萨诸塞州总医院布莱根生物银行-卡罗林斯卡哮喘研究队列（MGBB-KAS，n=1040）、马萨诸塞州总医院布莱根生物银行-哮喘队列（MGBB-Asthma，n=610）和马萨诸塞州总医院布莱根生物银行-纵向肺功能队列（MGBB-LLF，n=823），共计2513名参与者，涵盖成人哮喘常见的临床和人口统计学特征。MGBB-KAS和MGBB-Asthma队列中的哮喘患者病情为中重度，表现为血嗜酸性粒细胞和中性粒细胞计数升高、肺功能下降及IgE水平升高，且在代谢组学分析后的5年疾病进程中，吸入糖皮质激素（ICS）和口服糖皮质激素（OCS）的使用模式存在差异。

研究工作流程

在MGBB-KAS队列中进行的发现型代谢组学分析，经FDR ≤ 0.05校正后，鉴定出154个与哮喘显著相关的代谢物。在这些代谢物中，有46个在MGBB-Asthma研究中以名义显著性（p ≤ 0.05）在通路水平上得到验证，涉及8个代谢通路。与哮喘显著相关的代谢物包括微生物衍生代谢物。在调整ICS治疗后，观察到哮喘状态与类固醇代谢物之间存在负相关关系，这一结果得到了大量先前文献的支持。鞘脂在MGBB-KAS队列中与哮喘密切相关，其在哮喘中的作用已在先前的研究中得到证实。然而，MGBB-Asthma队列使用的较早期全局代谢组学平台未包含鞘脂，因此无法对这些关联进行内部验证。结合哮喘代谢组学文献的结果，研究人员选择了类固醇、鞘脂和微生物衍生代谢物，通过靶向检测进行后续研究。

MGBB-KAS和 MGBB-Asthma中显著的全局代谢组学关联结果的森林图

在MGBB-KAS队列中，研究人员对77种鞘脂、18种类固醇和71种微生物衍生代谢物进行定量分析，发现其中93种代谢物与哮喘的6项临床指标（包括哮喘诊断、肺功能、血清总IgE水平和哮喘急性发作）在FDR ≤ 0.05水平显著相关。29种鞘脂和17种微生物衍生代谢物与急性发作呈正相关，7种类固醇与急性发作呈负相关。总体而言，雄激素、糖皮质激素和孕激素代谢物与哮喘诊断和急性发作呈负相关，与第一秒用力呼气容积（FEV₁）和用力肺活量（FVC）呈正相关。微生物衍生代谢物中，16种与急性发作显著增加相关，包括苯乙酰甘氨酸、硫酸吲哚酚等。鞘脂亚类中，鞘氨醇-1-磷酸与哮喘呈正相关，多种鞘脂亚类与FEV₁和FVC升高相关，所有鞘脂亚类均与急性发作呈正相关，其中神经酰胺Cer (d18:1/20:1)、乳糖神经酰胺 LacCer (d18:1/14:0) 和鞘磷脂SM (d18:1/14:0) 的关联最为显著。性别分层分析显示，男女在相同哮喘表型的显著代谢物集合上存在差异，但重叠代谢物的关联方向一致，提示核心生物学机制具有一致性。

MGBB-KAS队列中与哮喘急性发作显著相关的靶向代谢物和代谢物比率森林图

研究发现，哮喘表型与代谢物比值的显著关联比例较单一代谢物大幅提升。其中与哮喘急性发作关联最强的是鞘脂-类固醇比值，59.9% 的该类比值达到FDR显著水平。Cer/SM与硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）的比值与哮喘急性发作的关联最为强烈，且这种显著性在多种鞘脂和类固醇亚类中均有体现。此外，多种鞘脂与DHEAS的比值与哮喘诊断相关，Cer/SM与雌酮/脱氧皮质酮的比值与log (IgE) 呈负相关。鞘脂：类固醇比值的改变可能反映了激素调节和脂质信号传导的失衡，这两者在哮喘潜在的炎症和免疫过程中都至关重要。此外，在MGBB-LLF独立队列中，上述代谢物比值与哮喘表型的显著关联得到成功验证，两个队列中与临床指标的通路水平代谢物比值关联模式相似，且与哮喘急性发作关联的显著代谢物比值比例最高。

与哮喘临床指标相关的不同代谢物比率

研究人员通过评估电子病历中可用的临床指标与新发急性发作之间的关联，发现在MGBB-KAS和MGBB-LLF两个队列中，急性发作患者和非急性发作患者之间的绝大多数临床指标均无显著差异。这表明仅依靠当前的临床特征不足以区分未来5年内会发生哮喘急性发作的个体。随后，研究人员评估了单独使用鞘脂：类固醇比值以及与临床指标联合使用时对新发急性发作的预测价值。通过弹性网络回归，特征选择保留了 21个鞘脂：类固醇比值用于新发急性发作的预测模型。所有21个鞘脂：类固醇比值的单独Cox模型均具有显著性，并且能够区分MGBB-KAS中急性发作易感型（Q1）和非急性发作易感型（Q4）个体的首次哮喘急性发作时间。

5年新发哮喘急性发作的最佳预测准确性模型包含21个鞘脂：类固醇比值、血清IgE 水平和基线变量（种族、ICS药物使用情况），曲线下面积（AUC）达到0.901。虽然血嗜酸性粒细胞、FEV₁和既往急性发作史具有临床参考价值，但将鞘脂：类固醇代谢物比值与选定的临床变量结合，对队列中的哮喘急性发作具有最高的预测准确性。

鞘脂：雄激素比率可预测哮喘急性发作

总之，该研究利用三个具有长达25年电子病历的大型哮喘队列，通过在初筛后进行靶向检测，超越了全局代谢组学分析，开发并验证了一个5年新发哮喘急性发作预测生物标志物。为临床检测开发提供了可行的选择，可能有助于提高哮喘治疗效果。