Cell：生酮饮食增加BHB，重塑CAR‑T 细胞，助力肿瘤控制

β- 羟丁酸提升肿瘤中 CAR-T 细胞的代谢适应性

2026年3月，宾夕法尼亚大学等单位的相关研究人员在《Cell》 （IF: 42.5）上发表了题为“β -hydroxybutyrate enhances the metabolic fitness of CAR T cells in cancer”的研究论文，数据支持将β- 羟丁酸（BHB）补充疗法探索为一种易于实施的策略，用于嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗患者，以改善其治疗结局。

  亮点概述：

• BHB 增强 CAR‑T 细胞代谢以实现肿瘤控制 
• BHB 驱动TCA 循环，为 CAR‑T 细胞供能 
• 人体数据表明，BHB 可增强志愿者外周血 T 细胞的代谢水平 

  研究背景：

T 细胞介导的癌症免疫疗法彻底改变了肿瘤的治疗模式。过去十年间，免疫检查点抑制剂已在多种癌症中证实有效，而CAR-T细胞疗法在治疗晚期 B 细胞恶性肿瘤方面取得了显著成功。为开发安全、广谱且易于实施的过继性 T 细胞疗法增效策略，阐明 CAR‑T 细胞耐药的内在机制至关重要。然而，生活方式与环境因素在临床实践中往往未受重视，尽管越来越多的证据表明它们在肿瘤免疫治疗中至关重要，且通常是可干预的。

结果：

为比较不同饮食干预对 CAR-T 细胞肿瘤免疫治疗效果的影响，研究人员采用同源小鼠 B 细胞淋巴瘤模型（BALB/c 品系，CD19⁺ A20 细胞），将小鼠分为 6 组并给予不同饮食，接种肿瘤后输注小鼠源 CD19 靶向 CAR-T（CART19）细胞。每种饮食干预均具有代表性人类常见饮食模式的独特营养组成：高纤维饮食、高蛋白饮食、西式饮食（高胆固醇）、高脂饮食、生酮饮食（KD），以及以碳水化合物为主的对照饮食。结果发现，在所有测试饮食中，生酮饮食组的 CAR-T 治疗小鼠，其肿瘤控制效果与总生存期提升最为显著，优于对照饮食组。随后探究了KD如何改善 CAR-T 细胞介导的肿瘤控制。体外实验显示，与对照饮食组小鼠的血清相比，生酮饮食小鼠的血清能显著促进 CAR-T 细胞针对肿瘤细胞的增殖。鉴于循环中的饮食源性代谢物可驱动 T 细胞效应功能，在 CAR-T 细胞输注后第 7 天，对各饮食组小鼠的血清进行了非靶向代谢组学分析。KD组小鼠的血清代谢谱与其他所有饮食组均明显区分聚类。在KD组富集的代谢物中， BHB水平显著高于其他所有饮食组。体外分别检测了每种代谢物对抗原介导的 CAR-T 细胞增殖的影响。结果显示，只有 BHB 能够增强 CAR-T 细胞的增殖。

生酮饮食通过 BHB增强 CART19 细胞的功能

体内外实验发现：BHB 能在多种血液肿瘤和实体瘤的异种移植模型中增强人源 CAR-T 细胞的功能。接下来研究人员致力于探究导致补充 BHB能改善 CAR‑T 细胞效应功能这一现象的背后机制。首先将抗原活化的 CAR‑T 细胞置于两种培养基中培养：含¹³C 标记葡萄糖（[U-¹³C₆]- 葡萄糖）与未标记 BHB的培养基；含¹³C 标记 BHB（[U-¹³C₄]-BHB）与未标记葡萄糖的培养基。经代谢流分析发现，虽然葡萄糖来源的碳源更倾向于转化为乳酸，但BHB 来源的标记碳在 TCA 循环中间产物中高度富集，包括 延胡索酸（fumarate）和α- 酮戊二酸（α-ketoglutarate）等。为表征 CAR‑T 细胞对 BHB 和葡萄糖的摄取动态，在 5 小时的时间进程中，研究人员在不同时间点取样培养中的 CAR‑T 细胞并进行代谢流分析。结果显示，标记的葡萄糖和 BHB 均被细胞快速摄取，且其细胞内库在 10 分钟内即被几乎完全标记。关键的 TCA 循环中间产物（如柠檬酸）以及 TCA 循环相关氨基酸（谷氨酸），其标记信号随时间推移主要来自 BHB（m+2），且富集程度远高于来自葡萄糖的标记（m + 1）。总体而言，同位素示踪实验进一步证实，相较于糖酵解中间产物，BHB 能更高效地富集于 TCA 循环，为 BHB 是一种高效能底物提供了证据。利用Seahorse 细胞能量代谢分析仪检测了 BHB 对 CAR‑T 细胞整体生物能量学的影响。数据表明，相较于葡萄糖，BHB 可以作为一种更高效的能量底物来源，为 CAR‑T 细胞的线粒体能量生成提供支持。

BHB 为抗原活化的 CAR‑T 细胞提供高效的TCA 循环供能

为鉴定与 BHB 处理后的 CAR‑T 细胞性能改善相关的关键调控基因及通路，研究人员将CD19⁺ OCI‑Ly18 淋巴瘤细胞皮下接种到 NSG 小鼠体内，并输注治疗剂量的 CAR‑T 细胞，以诱导其在体内发生显著增殖，同时避免明显的耗竭。在细胞输注后的第 17 天，研究人员分离了循环中的 T 细胞并进行了单细胞 RNA 测序（scRNA‑seq）并对所有 CART19 细胞亚群进行的全基因差异表达分析。结果显示，BHB 处理下调了耗竭相关基因，同时上调了与氧化磷酸化相关的基因及细胞裂解功能相关的基因。无偏倚通路分析及基因集富集分析（GSEA）进一步证实，BHB 诱导了 CAR‑T 细胞的特征基因重编程，对应呈现增强的氧化磷酸化信号。这些数据表明，在体内肿瘤被有效控制的过程中，BHB 有助于将 CAR‑T 细胞的转录编程导向增强氧化磷酸化的状态；BHB 可能通过调控转录及表观遗传编程，使 CAR‑T 细胞进入一种代谢上更具韧性的状态，从而支持其效应功能的增强。

 BHB 诱导 CAR‑T 细胞发生转录与表观基因组重编程

最后，在一项针对健康志愿者的前瞻性队列研究中，补充 BHB 显著增强了外周 T 细胞的耗氧速率、线粒体膜电位及ATP 生成量。为了从临床角度探究 BHB 的意义，研究人员运用质谱分析法，对一项针对复发 / 难治性（r/r）弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤的 CART19（CTL019，现名替沙仑赛治疗）的单中心首项研究中，39 名 CART19 患者在输注7 天后采集的血清样本进行了回顾性分析。 在一组具备匹配转基因拷贝数数据的患者亚群中，血清 BHB 浓度越高，其外周血 CART19 细胞的扩增规模通常越大

综上，本研究结果表明，通过补充 BHB 实施的代谢物干预策略，是一种极具前景且易于实施的方案，可用于改善CAR‑T细胞功能，从而对抗多种癌症。