Metabolism-Clinical and Experimental：李启富团队揭示胆固醇代谢重编程为CPA 共有的标志性特征
蛋白质组图谱分析为肾上腺腺瘤所致高皮质醇血症提供全新机制见解
2026年7月，重庆医科大学附属第一医院等研究单位的研究人员在《Metabolism-Clinical and Experimental》（IF: 16.7）上发表了题为“Proteomic profiling reveals novel insights into hypercortisolism adrenal adenomas”的研究论文，阐释了皮质醇分泌性腺瘤（CPA） 病理生理层面的分子机制，同时筛选出具备临床转化潜力的药物治疗靶点。
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从无功能肾上腺腺瘤（NFA）进展至亚临床库欣综合征（SCS）、再到典型显性库欣综合征（CS），胆固醇代谢紊乱程度逐级加重，且与疾病严重程度相关。
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由四种蛋白组成的标志物组合（低密度脂蛋白受体 LDLR、3 - 羟基 - 3 - 甲基戊二酰辅酶 A 合成酶 1 HMGCS1、脂肪甘油三酯脂酶 LIPE、突触蛋白 SYP）可高效区分皮质醇分泌性腺瘤与无功能腺瘤，是鉴别潜力优异的候选标志物组合。
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钙结合蛋白 39 样蛋白（CAB39L）表达下调被证实是介导病理性皮质醇过量分泌的核心分子驱动因素。
腹部 CT 或 MRI 检查中常会检出肾上腺偶发瘤，现有报道显示普通成年人群患病率为 1.4%~8.7%，70 岁以上人群患病率接近 10%。功能评估结果表明， CPA是这类病变中最常见的内分泌异常，占患者总数的 11.8%~54%。CPA是一种以糖皮质激素持续过量分泌（主要为皮质醇）为特征的慢性疾病。依据皮质醇过量分泌的严重程度，该病可分为两种亚型： CS、SCS。介导CPA发生发展的核心分子驱动因素，以及CS与SCS二者之间的生物学差异，目前尚未被完全阐明。
为阐明CPA引发高皮质醇血症的分子机制，研究人员对肾上腺肿瘤组织开展蛋白质组分析，样本包含 9 例携带PRKACA（L206R）突变的CS患者、10 例SCS患者，另选取 10 例NFA患者作为对照。分析结果显示，腺瘤内蛋白质组发生广泛重塑，核心特征为调控皮质醇分泌、胆固醇代谢信号通路的相关蛋白表达紊乱。CS与SCS均存在胆固醇代谢全面增强，进而驱动病理性皮质醇大量合成。
CPA的胆固醇代谢重编程
本研究对包含NFA、CS、SCS在内的临床组织队列开展靶向脂质组学定量检测，分析胆固醇及其代谢中间产物。有趣的是，与NFA相比，CS、SCS腺瘤组织内稳态游离胆固醇水平并未出现统计学意义上的蓄积；但两类病变中胆固醇合成中间产物（鲨烯、羊毛甾醇、二氢羊毛甾醇、FF-MAS、27 - 羟基胆固醇）与类固醇合成代谢物（孕酮、17 - 羟孕烯醇酮、17 - 羟孕酮、11 - 脱氧皮质醇、皮质醇）含量均显著升高，而胆汁酸合成通路产物（27 - 羟基胆固醇）水平下降。上游固醇中间产物的显著波动直接说明：腺瘤内胆固醇代谢周转速度加快、代谢通量大幅提升，而非单纯静态蓄积。
CPA中胆固醇代谢相关蛋白表达上调
为严谨验证该代谢重编程是否是病理性皮质醇过量分泌不可或缺的条件，研究人员利用三种药物对人原代CPA细胞开展药物干预实验。细胞代偿效应会导致单药处理的抑制效果有限；但同时联合阻断胆固醇代谢的多条通路，可协同、强效地抑制皮质醇分泌。结果共同证实胆固醇代谢重塑是皮质醇过量分泌的必要条件。CPA尚无明确的病理诊断标志物。为填补这一研究空白，本研究联合免疫组化与比较蛋白质组学分析，筛选出 12 种在CS、SCS中相较于NFA均显著表达紊乱的蛋白。LDLR、HMGCS1、LIPE与SYP特异性定位于类固醇激素合成区域，证明这四种蛋白可作为鉴别CPA的功能性候选标志物。研究发现CAB39L表达下调是病理性皮质醇大量合成的核心驱动因素。关键结论均通过人体肾上腺肿瘤组织标本、原代 CPA 细胞，以及应用广泛的 H295R 肾上腺皮质癌细胞模型完成实验验证。
CAB39L表达下调促进皮质醇分泌
综上，胆固醇代谢重编程是CPA共有的标志性特征，该表型由 CAB39L 表达下调引发，进而解除 AMPK-SREBP2 通路的抑制作用所驱动。本研究结果为肾上腺高皮质醇血症的诊断标志物开发与靶向治疗研究搭建了完整的机制理论框架。
