Nature Aging：化疗催生衰老细胞，释放果糖信号加速癌细胞扩散

化疗诱导的衰老相关分泌组通过代谢重编程促进细胞脱落和转移扩散

2026年7月，费城威斯塔研究所等单位的相关研究人员在《Nature Aging》（IF: 25.0）上发表了题为“The chemotherapy-induced senescence associated secretome promotes cell detachment and metastatic dissemination through metabolic reprogramming”的研究论文，依托临床化疗前后卵巢癌队列、多种衰老细胞模型及腹腔转移小鼠体系，解析衰老相关分泌表型（SASP）果糖驱动卵巢癌转移的代谢机制，并验证果糖代谢、线粒体复合体I作为转移干预靶点的转化价值。

  亮点概述：

• 新辅助铂类化疗后卵巢肿瘤衰老特征显著上调，SASP可独立促进肿瘤细胞脱落、腹腔转移，不改变细胞增殖与凋亡水平。

• SASP小分子代谢物果糖是促转移关键信号，而非传统炎症细胞因子，热变性、超滤去除蛋白后的衰老上清仍具备促脱落功能。

• 果糖上调激活线粒体复合体I亚基NDUFA5，提升胞内NAD⁺，激活沉默信息调节蛋白SIRT去乙酰化，抑制固醇调节元件结合蛋白 SREBP1转录，下调细胞膜胆固醇、削弱细胞粘附。

  研究背景：

细胞衰老被定义为稳定的细胞周期阻滞。在癌症中，衰老是化疗诱导的常见细胞命运（称为治疗诱导衰老，TIS）。TIS在癌症中的促肿瘤作用部分归因于衰老细胞独特的分泌组（称为SASP）。该分泌组由多种因子组成，并且因衰老诱导剂和细胞类型的不同而有所差异。SASP通常被描述为一种转录程序，能够改变衰老细胞及其肿瘤微环境（TME）的炎症表型。转录调控的炎症介质以及代谢物都是SASP的组成部分。然而，SASP的代谢组成成分仍未得到充分研究，这些代谢物如何影响TME中非衰老的旁观癌细胞仍不清楚。

顺铂是已知的促进TIS的化疗药物之一。这在高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）中尤为重要，因为顺铂等铂类化疗是HGSOC的标准治疗方案。化疗的使用与卵巢癌转移扩散的增加相关，所有复发性HGSOC患者均存在转移。HGSOC的转移扩散最常通过体腔途径发生，即癌细胞从实体瘤（原发肿瘤或腹膜肿瘤结节）脱落到腹腔。体腔扩散的第一步是癌细胞从原发肿瘤脱落。顺铂诱导的SASP在细胞脱落和扩散中的作用尚不清楚。

  研究结果：

研究人员首先利用多个公开可用HGSOC肿瘤样本（包括新辅助化疗（NACT）前后的匹配样本）的RNA测序（RNA-seq）数据集，发现铂类化疗后HGSOC患者存在显著的衰老特征。为明确SASP对肿瘤进展的作用，研究人员体外使用顺铂处理两种HGS细胞株构建衰老模型，通过细胞增殖减少和5-溴-2′-脱氧尿苷（BrdU）掺入减少、衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）活性增加以及层粘蛋白B1表达降低、SASP炎症因子高表达多重验证衰老表型；分别将衰老细胞与增殖肿瘤细胞共注射小鼠腹腔，或直接输注衰老条件培养基上清（SCM），结果显示两组模型腹腔肿瘤结节数量均显著上升，但肿瘤细胞Ki67增殖、TUNEL凋亡无明显差异，提示SASP不调控细胞存活与增殖，仅特异性促进肿瘤播散。

顺铂诱导的SASP促进HGSOC在体内的扩散

为了探究SASP促脱落核心效应物质，研究人员构建球体脱离动态观测体系，对比增殖对照培养基上清（PCM）、完整SCM、高温灭活SCM、3kDa超滤小分子SCM，发现去除大分子蛋白后的小分子组分仍具备同等促细胞脱落能力，排除基质金属蛋白酶等蛋白因子的作用，锁定小分子代谢物为功能核心。研究人员随后利用代谢相关的引导RNA文库进行CRISPR敲除筛选，对比SCM处理下粘附与脱落细胞基因富集差异，发现氧化磷酸化复合体I基因在脱落细胞中显著负富集，其中NDUFA5为核心关键亚基。在未经治疗的患者中，复合物I或呼吸链基因的高表达与HGSOC分期升高相关。此外，与PCM相比，在SCM中培养的旁观细胞的基础呼吸和最大呼吸均有所增加。体内共注射实验证实，NDUFA5敲低肿瘤细胞不再响应衰老SASP的促转移作用，腹腔结节数量显著回落。机制层面发现NDUFA5提升复合体I活性促进NADH氧化生成NAD⁺，补充烟酸提升胞内NAD⁺可恢复NDUFA5敲低细胞的脱落表型，而过表达NADH氧化酶LbNOX同样能逆转粘附缺陷，证明复合物I介导的NAD⁺生成在SASP背景下调控细胞黏附中起着关键作用。

顺铂诱导的SASP通过NDUFA5促进细胞脱落

RNA测序结合通路富集显示，NDUFA5缺失可恢复胆固醇从头合成基因表达；Filip III胆固醇荧光探针证实SCM处理后细胞膜胆固醇含量下降，NDUFA5敲低可逆转该改变。补充烟酸可以增加NDUFA5敲低细胞的细胞膜胆固醇含量，表明这种效应是通过NAD⁺介导的。外源胆固醇补充可抑制SCM诱导细胞脱落，而胆固醇合成抑制剂他汀类药物可恢复脱落表型，明确细胞膜胆固醇减少是细胞脱离的直接诱因。进一步探索NAD⁺下游通路，NAD⁺激活SIRT家族去乙酰化酶，抑制SIRT可恢复细胞核SREBP1蛋白水平，SREBP1入核减少会降低HMGCR、HMGCS1等胆固醇合成基因启动子结合能力；染色质免疫共沉淀验证SCM处理后SREBP1在脂合成基因启动子富集度显著下降，SIRT抑制剂可逆转该转录抑制效应。

顺铂诱导的SASP通过NAD⁺依赖的SIRT活性降低NUDFA5下游的SREBP1活性

最后，研究人员探究了SASP中以旁分泌方式调控细胞脱离的上游信号。发现SCM中葡萄糖耗竭、果糖含量显著升高，补充生理浓度果糖至PCM可重现促脱落表型，而外源葡萄糖可拮抗果糖效应；敲低果糖转运蛋白SLC2A5、果糖分解关键酶KHK或醛缩酶ALDOB可阻断果糖介导细胞脱离，证实果糖代谢是必需环节。此外，动物实验证实果糖可独立促进卵巢癌腹腔转移，敲低果糖代谢关键酶KHK或复合体I亚基NDUFA5，均能逆转果糖介导的肿瘤播散，且不会影响网膜重量，临床样本也显示高果糖对应更晚的肿瘤分期。

顺铂诱导的SASP中果糖增加，促进HGSOC脱落和扩散

总之，该研究揭示了顺铂诱导衰老细胞分泌组如何促HGSOC表型的形成，为理解衰老与癌症进展之间复杂的相互作用提供了独特的视角。该研究发现强调了理解SASP所有组成部分及其对TME多方面影响的重要性，并为减轻卵巢癌转移提供了潜在的治疗靶点。