eBioMedicine：肖新华/税光厚/赵玉荣通过跨组学整合分析揭示多不饱和磷脂在胎儿体重异常中的作用
跨组学整合揭示多不饱和磷脂在子代出生体重双向偏差中的独特作用
我们前期鞘脂组学分析发现，母亲脐带血神经酰胺与婴儿出生体重和儿童时期代谢健康密切相关（National Science Review, 2024）。
2026年8月，北京大学第一医院、北京协和医院、广州国家实验室、首都医科大学附属复兴医院、广州医科大学附属肿瘤医院、中科脂典等单位的相关研究人员在《eBioMedicine》（Lancet子刊，IF：11.2）上发表了题为“Trans-omics integration underscores distinct roles of polyunsaturated phospholipids in bidirectional offspring birth weight deviations”的研究论文，该研究利用多组学数据整合，揭示了偏离最佳出生体重会导致胎儿能够获得的多不饱和脂肪酸-磷脂（PUFA-PLs）供给受损，而这类物质是神经发育与代谢编程的关键决定因素。
亮点概述：
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采用高覆盖靶向定量脂质组学，全面绘制了脐带血脂质组图谱，并将脐带血脂质组、胎盘蛋白质组学、母体血浆脂质组学和临床指标进行整合。
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在出生体重双向偏差（过低或过高）的情况下，脐带血中的PUFA-PLs均存在显著降低。
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高出生体重与中性粒细胞脱颗粒紊乱相关，而低出生体重与胎盘囊泡运输和形成有关。
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母体与脐带血样本的配对分析表明，脐带血PUFA-PLs的减少非源于母体供应不足，而是由于同化受阻或利用增加。
研究背景：
不良宫内发育环境对子代健康产生深远影响，可显著增加其成年期罹患代谢性疾病的风险。尽管子代出生体重与母婴双方不良健康后果之间存在明确的表型关联，但调控出生体重异常偏离的潜在生物学机制仍不清楚，导致缺乏可靶向的干预措施来调节胎儿生长和发育。妊娠期与产后阶段为探究孕期机体的代谢适应性变化及其对生命后期产生的影响提供了独特的研究视角。脂质在胎儿发育中发挥多重关键作用，脂质代谢紊乱参与多种疾病，胎盘承担母胎间物质转运，因此分析脐带血脂质组可有效评估宫内脂质微环境、反映子代生理代谢状态。尽管跨组学整合技术使下游组学技术（如脂质组学与代谢组学）能够从单纯的假说生成阶段转向实现功能性干预层面，但既往脐带血代谢组学与胎儿生长的研究多限于简单关联或小样本，缺乏基于出生体重偏差对脐带血脂质进行系统性差异分析的研究。
该研究旨在分析低、正常和高出生体重（LBW、NBW、HBW）婴儿的脐带血脂质组，以识别与非最佳出生体重相关的核心脂质特征，并通过与胎盘蛋白质组、母体血浆脂质组及临床表型组的跨组学数据整合，获取生物学机制层面的深入见解。
研究结果：
该研究采用两中心、发现-验证队列设计：回顾性发现队列在北京协和医院连续纳入147对母婴，其中NBW69例（出生体重≥3000 g且<4000 g） 、LBW 51例（出生体重<3000 g）、HBW 27例（出生体重≥4000 g）；前瞻性验证队列在首都医科大学附属复兴医院纳入73对母婴，其中NBW 31例、LBW 26例、HBW 16例。以3000 g作为低出生体重截断值，该界值源于前期研究，即出生体重＜3000 g是成年后糖代谢异常、2型糖尿病及代谢综合征的独立危险因素。研究准确定量了17大类共503种脐带血脂质，对三个出生体重组（LBW、NBW、HBW）脐带血脂组变化全局分析显示，与NBW组相比，HBW组中中性脂质（如甘油三酯（TG）和甘油二酯（DG））水平显著升高，而磷脂（包括磷脂酰胆碱（PC）和磷脂酰肌醇（PI））水平则降低。
脐带血脂质组学队列研究设计与概述
对发现队列与验证队列按出生体重分组的临床特征分析显示：两组队列中母亲年龄在各组间无显著差异，高出生体重组母亲孕前体重更高；新生儿指标（出生体重、身长、肥胖指数、头围、胎盘重量及孕周）均随出生体重从LBW到NBW再到HBW的递增而呈现显著上升趋势。通过脐带血参数反映的胎儿微环境显示，胰岛素、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）和瘦素水平随出生体重的增加而升高，上述表现在两个队列基本一致。
鉴于该研究主要关注与新生儿出生体重偏离最佳水平相关的脐带血脂质代谢紊乱现象，因此研究人员采用limma分析法对临床协变量（包括母体年龄、孕前体重指数、孕周、孕期体重增加量及新生儿性别）进行校正，并以NBW组作为对照进行两两比较分析。在发现队列中HBW vs NBW组共筛选出高出生体重相关的55个差异脂质，并通过独立验证队列，复现了HBW vs NBW组的33种脂质，还独立地鉴定出28种在LBW vs NBW组中具有显著性的脂质。这体现出两队列设计的互补优势，最终筛选出在发现队列和验证队列均达统计学显著差异的脂质作为生物标志物。进一步对脐带血脂质水平在各组间的差异脂质进行分析，将呈倒V型变化模式的脐带血脂质定义为与双向出生体重偏差相关的差异脂质。这些脂质主要为多不饱和磷脂酰胆碱（PUFA -PCs）、多不饱和磷脂酰肌醇（PUFA -PIs）以及多不饱和胆固醇酯（PUFA -CEs），提示脐带血中PUFA -PLs水平异常与出生体重异常相关，其中HBW组表现出最显著的脐带血脂质紊乱程度。
与出生体重偏差相关的脐带血脂质差异
为了进一步探究这些差异脐带血脂质如何影响出生体重，研究人员将脐带血脂质组与临床表型组进行了整合分析。结果显示在HBW组母婴对中，PUFA -PCs与孕周呈正相关，但与母亲年龄及脐带血胰岛素水平呈负相关；而在LBW组母婴对中，PUFA -PCs与出生体重呈负相关。不同出生体重组中脐带血脂质与临床表型组之间存在差异性相关关系，表明这些差异性脐带血脂质可能根据胎儿生长发育的不同程度参与不同的生物学过程。
脐带血脂质组与临床表型组的整合分析
为了探究PUFA -PLs在不同生物学背景下的具体作用机制。研究人员结合配对样本的脐带血脂质组与胎盘蛋白质组开展多组学整合分析，筛选与差异PUFA -PLs显著相关的胎盘蛋白并进行GO富集分析。结果显示，HBW组中PUFA-PLs降低主要与中性粒细胞脱颗粒通路显著相关，其中二十二碳六烯酰基（DHA）磷脂包括PC40:6（18:0_22:6）和PC42:6（20:0_22:6）与颗粒结合型富含亮氨酸的α-2糖蛋白（LRG1）呈负相关，而与过氧化氢酶（CAT）呈正相关，并且胎盘CAT水平在HBW中特异性降低。LBW组中PUFA-PLs降低则主要与膜转运机制（如包被膜、膜包被）相关，涉及调控内质网-高尔基体运输的包被蛋白复合体II成员，包括分泌相关Ras相关GTP酶1A和1B（SAR1A、SAR1B）和调控细胞内囊泡运输和胞吐作用的网格蛋白包被囊泡蛋白（CLTA、CLTB），其中CLTB在LBW中特异性降低，脐带血中DHA-PCs与DHA-PIs的水平与胎盘SAR1A及SAR1B呈负相关，而DHA-PCs则与CLTA及CLTB呈正相关。
脐带血PUFA -PLs在双向出生体重偏差相关的中性粒细胞脱颗粒和囊泡运输中具有不同作用
鉴于脐带血中PUFA -PLs水平的降低与不同胎儿生长条件下的特定生理功能相关，研究人员探究了当子代出生体重偏离最佳值时，导致PUFA -PLs水平降低的分子机制。对随机选取的15对母婴样本的配对脐带血与母体血浆样本进行了定量脂质组学分析。结果显示LBW组母体血浆TG与脐带血PUFA-PC呈强负相关，且母体TG水平高于HBW组，而HBW组该相关性消失，表明LBW新生儿脐带血PUFA -PLs减少源于胎盘对母体血液中营养物质的转运或同化过程可能存在障碍。胎盘蛋白组进一步证实，LBW组胎盘中脂解刺激脂蛋白受体（LSR）以及网格蛋白衔接蛋白（AP复合物）亚基（AP2A1与AP1M2）的蛋白表达水平显著下调，而内皮脂肪酶（LIPG）、脂蛋白脂肪酶（LPL）无明显变化，HBW组上述胎盘蛋白均未见显著改变。
非最佳出生体重情况下的母胎脂质协同调控
综上所述，该研究通过脐带血脂质组学、胎盘蛋白质组学、母体血浆脂质组学以及临床表型组学的跨组学整合，揭示了偏离最佳出生体重损害胎儿PUFA -PLs可用性的机制，而PUFA -PLs是胎儿神经发育与代谢编程的关键决定因素。同时研究还提示仅调整母体膳食脂质摄入无法有效恢复脐带血PUFA水平，在此基础上，研究识别出若干特定的胎盘酶作为潜在的药理学靶点，为研究胎盘脂质代谢和干预策略以优化胎儿脂质供应奠定了基础，也为代谢性疾病的生命早期起源的发病机制及干预提供了极为重要的理论依据。
