Cell Metabolism：肿瘤‑器官远距离串扰如何调控免疫：MTDH连接肝脏脂质代谢与CD8⁺ T细胞功能

2026年8月，美国普林斯顿大学的研究人员在《Cell Metabolism》（IF:37.0）上发表了题为“Host metadherin coordinates hepatic lipid metabolism and CD8⁺T cell immunity to promote tumor progression”，本研究证实宿主 MTDH 是肿瘤‑肝脏‑免疫相互串扰中的关键纽带，揭示了肿瘤进展受全身层面调控的分子机制。

黏附分子 MTDH（Metadherin），该基因在预后不良的乳腺癌中发生扩增。为评估宿主 MTDH 的表达情况和在肿瘤进展中的作用，本研究分析了人类蛋白质图谱数据库以及两套独立的人乳腺癌单细胞 RNA 测序数据集，并使用全身 Mtdh 敲除小鼠作为受体，构建了多种同基因肿瘤模型。结果证实，MTDH 在正常组织、肿瘤相关免疫细胞以及基质细胞中均广泛表达；在多种肿瘤模型以及不同遗传背景下，MTDH能够促进肿瘤进展以及肺转移。为探究机制，首先研究其对免疫系统的影响。对野生型与Mtdh 敲除小鼠 Py8119 肿瘤中分离得到的 CD45⁺免疫细胞开展单细胞 RNA 测序，共鉴定出 8 个细胞亚群。研究人员使用Rag1 敲除小鼠（该小鼠缺乏功能性 T 细胞与 B 细胞）。在 Py8119 模型和 MC38 模型中，Rag1 敲除几乎完全消除了 Mtdh 敲除小鼠所表现出的肿瘤抑制表型。用清除抗体分别耗竭 CD8⁺T 细胞、CD4⁺T 细胞、B 细胞以及巨噬细胞比较肿瘤生长差异，并对肿瘤浸润T 细胞开展亚群分群分析。结果证实宿主 MTDH 主要通过抑制 CD8⁺T 细胞的效应功能来促进肿瘤进展。研究人员开展骨髓移植实验，结果表明免疫细胞与非免疫细胞同时缺失 MTDH，才能够实现肿瘤抑制。

宿主MTDH抑制CD8⁺T细胞介导的抗肿瘤免疫

Mtdh 敲除小鼠具有独特的代谢特征，包括机体脂肪占比更低，且能够抵抗高脂饮食诱导的体重增加。骨髓嵌合体实验进一步证实，上述脂质改变主要由受体小鼠的基因型决定；这表明肿瘤来源因子通过作用于非免疫细胞、且依赖 MTDH 的效应，重编程全身脂质代谢。研究人员继续探究 MTDH 缺失是否会影响肝脏功能。荷瘤的 Mtdh 敲除小鼠肝脏脂滴蓄积减少。对荷瘤小鼠（无肝转移）的肝脏组织开展批量 RNA 测序发现， PPARα 驱动的脂质氧化作用增强，造成荷瘤 Mtdh 敲除小鼠全身脂质水平下降。为明确 PPARα 激活是否介导肿瘤抑制效应，构建了Mtdh/Ppara双敲除小鼠。PPARα 敲除基本消除了 Mtdh 敲除小鼠所表现出的肿瘤抑制表型，同时产干扰素‑γ 的 CD8⁺T 细胞数量也出现下降，说明 PPARα 激活是 MTDH 缺失发挥抗肿瘤作用的重要环节。为评估肝脏 MTDH 在肿瘤进展中的作用，构建了肝细胞特异性 Mtdh 敲除小鼠。结果表明，肝细胞与免疫细胞同步发生MTDH 缺失，才能够发挥肿瘤抑制作用。

在肿瘤进展过程中，肝脏MTDH通过PPARα激活重编程肝脏脂质代谢

机制上，肿瘤来源胞外囊泡及颗粒（EVPs）激活库普弗细胞，使其分泌肿瘤坏死因子‑α（TNF‑α）与转化生长因子‑β（TGF‑β）；二者通过核因子‑κB（NF‑κB）信号通路，抑制肝脏 PPARα 介导的脂质氧化。MTDH 缺失可恢复肝脏脂质分解代谢，降低机体全身脂质水平，并在低脂质环境下促进 CD8⁺T 细胞发生线粒体代谢重编程，进而增强抗肿瘤免疫。基因或药物手段靶向 MTDH，可与抗 PD‑1 治疗产生协同效应。鉴于宿主 MTDH 缺失能够增强 CD8⁺T 细胞介导的抗肿瘤免疫，本研究采用四种肿瘤模型，探究靶向宿主 MTDH 是否可以提升 PD‑1 阻断疗法的疗效。结果证实，Mtdh 敲除联合抗 PD‑1 治疗可显著延长小鼠生存期，该联合方案具备持久的治疗获益。从肿瘤生长曲线、无进展生存期以及客观缓解率可以看出，单独 Mtdh 敲除产生的抗肿瘤效果与单独抗 PD‑1 治疗相当。将肝细胞靶向的 Mtdh 反义寡核苷酸（ASO）与 Mtdh 敲除 T 细胞过继转移联合使用，可显著增强抗 PD‑1 治疗效果，为该成果的临床转化提供了思路。

上述研究结果表明，宿主 MTDH 是肿瘤‑肝脏串扰的核心介质，通过代谢‑免疫相互作用推动全身性肿瘤进展。MTDH 可协同调控全身脂质代谢与 CD8⁺T 细胞功能，是提升免疫治疗疗效、开发基于代谢的肿瘤疗法的潜在治疗靶点。