Nature Communications：吴德团队揭示由巨噬细胞驱动的代谢紊乱在生殖衰老中的关键机制

CD38激活的巨噬细胞通过耗竭蜕膜基质细胞中的NAD⁺来驱动与衰老相关的胎盘衰老过程

2026年8月，四川农业大学等单位的相关研究人员在《Nature Communications》（IF:18.1）上发表了题为“CD38-activated macrophages drive age related placental senescence by depleting NAD⁺ in decidual stromal cells”的研究论文，揭示了由巨噬细胞CD38活性驱动的NAD⁺代谢失调是胎盘衰老的关键机制，并提示CD38可作为改善高龄产妇妊娠结局的潜在治疗靶点。

亮点概述：

整合代谢组学、单细胞RNA测序和空间转录组学技术，揭示多物种衰老胎盘中均存在巨噬细胞CD38表达升高和NAD⁺缺乏的保守特征。
巨噬细胞CD38通过耗竭蜕膜基质细胞中的NAD⁺，驱动胎盘衰老。
早期发病的炎症以及衰老相关分泌表型（SASP）活性通过IRF5通路驱动巨噬细胞中CD38的表达。
使用NAD⁺前体或CD38抑制剂进行治疗，可减轻与年龄相关的胎盘衰老，纠正宫内生长受限，并改善后代的长期代谢结局。

研究背景：

随着现代社会的进步，晚育现象日益普遍，且与孕产妇和新生儿不良结局的风险增加密切相关。胎盘是一个短暂存在但高度异质的器官，构成了母体与胎儿之间的关键界面。与高龄产妇相关的早期胎盘衰老已被公认为导致一系列并发症的主要因素，包括宫内生长受限（IUGR）、早产和子痫前期等。鉴于胎盘对能量需求高且衰老迅速，其为在组织特异性背景下研究NAD⁺动态提供了理想的模型。尽管补充NAD⁺前体在恢复NAD⁺水平方面显示出潜力，但其药代动力学和生物利用度在不同组织和细胞类型之间存在显著差异。然而，NAD⁺前体对胎盘衰老及相关妊娠结局的具体影响仍未被充分阐明。

研究结果：

为了探究与年龄相关的胎盘衰老背后的代谢变化，研究人员对来自年轻产妇（20–25岁，n = 13）和高龄产妇（35–44岁，n = 13）的胎盘样本进行非靶向代谢组学分析。在分析的 869 种代谢物中，有60种（6.90%）在两组之间存在显著差异，主要富集于营养代谢通路，包括半胱氨酸、甲硫氨酸、丙酮酸以及烟酸/烟酰胺（NAM）代谢通路。值得注意的是，高龄孕妇的胎盘中，NAD⁺生物合成通路内的三种关键代谢物（NAD⁺、NADH和NADP⁺）均出现显著降低。与此一致，研究人员观察到胎盘中NAD⁺、NADH和NADP⁺水平与胎儿出生体重呈正相关。通过进一步在动物模型中确认，在小鼠（3月龄与8月龄）和猪（11月龄与59月龄）胎盘中检测NAD⁺水平，与人类数据一致，这两个物种中的高龄母体均表现出不良妊娠结局，包括活产胎儿数量减少、妊娠流产率升高、胎儿体重降低以及胎盘NAD⁺水平显著耗竭。

随着年龄增长胎盘中NAD⁺含量的减少与胎儿生长迟缓有关

为阐明母体衰老相关NAD⁺耗竭的空间分布，研究人员对小鼠胎盘外层母体蜕膜（Db）及其相邻的连接区（Jz）（作为一个整体进行分析）和内层的胎儿迷宫区（Lz）区室分别进行NAD⁺/NADH定量，发现老年胎盘中两区室均显著降低，其中Db-Jz区室下降最为明显。对Db-Jz区室进行单细胞RNA测序（ScRNA-seq），分析52,362个高质量细胞后鉴定出15种主要细胞类型。采用泊松线性混合模型和Milo算法证实，老年胎盘中蜕膜基质细胞（DSCs）显著减少，而巨噬细胞显著增加。细胞间相互作用分析显示，老年胎盘中DSCs与巨噬细胞之间的通讯显著增强。随后利用Visium HD空间转录组平台和稳健细胞类型分解（RCTD）算法推断细胞类型分布，将巨噬细胞特征评分前10%的检测点定义为“巨噬细胞检测点”，其主要分布于Db区域。邻域富集和空间共现分析显示，老年胎盘中DSC与巨噬细胞检测点显著共富集且距离缩短，配体-受体分析进一步证实两者通讯增强。距巨噬细胞越近的DSC，其SASP和炎症评分越高而NAD⁺代谢活性越低，提示巨噬细胞通过近距离旁分泌作用加剧DSC衰老与代谢功能障碍。

随年龄增长，DSC与巨噬细胞斑点之间的空间邻近性及相互作用增强

为探究巨噬细胞对DSCs中NAD⁺代谢的影响，研究人员利用scRNA-seq分析发现，NAD⁺消耗酶CD38在巨噬细胞中随年龄增长上调最为显著。为明确巨噬细胞来源的CD38在年龄相关胎儿生长受限中的作用，研究人员构建了巨噬细胞特异性CD38敲除小鼠（Cd38^Lyz2），发现其产仔数增加、胎儿体重改善且激素水平恢复。在老年WT小鼠中，胎盘胎儿侧可见大型白色斑块，同时伴有血管化程度显著降低，而这些缺陷在Cd38^Lyz2小鼠中并未出现，提示CD38缺失可恢复胎盘血管生成。空间转录组学分析显示，来自老年WT胎盘DSC斑点的SASP和炎症反应评分显著升高，特别是在靠近巨噬细胞斑点的位置。此外，Cd38^Lyz2小鼠中巨噬细胞与DSC斑点间的聚类程度和空间相互作用强度均较老年WT对照组显著降低。

巨噬细胞来源的CD38在衰老过程中调控胎盘NAD⁺水平及胎儿发育

为剖析病原体感知通路调控Cd38表达的机制，研究人员聚焦于Toll样受体（TLR）信号，该通路可被PAMPs和SASP因子共同激活，并观察到其下游效应因子IRF5在M1型巨噬细胞中显著上调。调控子特异性评分（RSS）分析显示，IRF5在Cd38⁺巨噬细胞中被特异性激活，提示其可能介导Cd38的转录调控。对巨噬细胞同时施加脂多糖（LPS）和IRF5特异性抑制剂YE6144处理巨噬细胞，可完全消除LPS诱导的CD38上调，表明IRF5活性是CD38表达所必需的。体内染色质免疫沉淀-定量PCR（ChIP-qPCR）实验证实，IRF5可直接结合Cd38启动子，且该结合在老年小鼠胎盘中显著增强。在妊娠小鼠模型中，IRF5抑制剂YE6144可同时阻断LPS诱导的胎盘CD38升高和NAD⁺耗竭。然而，IRF5的抑制显著减轻了这两种效应。

炎症通过激活IRF5促进CD38在M1型巨噬细胞中的积聚

为评估在高龄妊娠中恢复NAD⁺稳态的治疗潜力，研究人员于胚胎发育第8.5天（E8.5）至第17.5天（E17.5）期间，每日给药烟酰胺核苷（NR，一种NAD⁺前体）或78c（一种CD38抑制剂），两种治疗均显著提高胎盘NAD⁺水平并改善不良妊娠结局，包括胎儿体重增加及IUGR表型逆转。在IUGR确立后的妊娠晚期（E13.5至E17.5）给药同样有效，显著提升胎盘NAD⁺水平并改善妊娠结局关键指标。全转录组测序显示，与年轻对照组相比，老年小鼠胎盘有258个基因上调和602个基因下调。NR逆转了92.3%的上调基因和88.9%的下调基因，而78c分别逆转了55.4%和35.9%，这表明其具有强大的转录组修复效应。主成分分析（PCA）和欧氏距离聚类证实，经NR或78c治疗的老年小鼠胎盘在转录水平上更接近年轻对照组而非未治疗老年样本。对批量RNA测序（bulk RNA-seq）数据进行反卷积分析发现，老年胎盘中巨噬细胞浸润增加，而NR和78c治疗均可减轻该现象，并经流式细胞术和免疫荧光验证。此外，治疗后NADH代谢、SASP及炎症信号相关基因表达谱显著恢复，表明NR或78c可通过恢复NAD⁺稳态有效抑制胎盘衰老、正常化免疫细胞浸润并改善高龄妊娠胎儿发育。