Journal of Cell Biology：赵燕团队揭示揭示脂噬和脂肪酸β氧化之间的协调机制
PISD 充当脂噬与脂肪酸向线粒体转运之间的分子开关
2026年7月，南方科技大学的研究人员在《Journal of Cell Biology》（IF:6.1）上发表了题为“PISD acts as a switch between lipophagy and fatty acid transfer to mitochondria”的研究论文，揭示了脂滴定位的PISD‑LD 充当分子开关，调控脂噬与脂滴向线粒体的脂肪酸转运之间的转换，保障能量高效生产与脂质稳态的精密平衡。
亮点概述：
-
脂滴定位的PISD‑LD 通过与线粒体定位的 PISD-M 发生相互作用，介导脂滴‑线粒体（LD‑mito）接触位点的形成。
-
敲低 PISD‑LD 的细胞中脂滴体积增大，脂肪酸转运以及线粒体脂肪酸 β‑氧化过程受到抑制。
-
PISD 蛋白招募脂质转移蛋白 ATG2A/B，介导脂肪酸由脂滴向线粒体转运。
-
破坏 PISD‑LD 所介导的脂滴‑线粒体接触会激活脂噬，促进脂滴降解。PISD‑LD 可结合脂噬受体 Spartin，通过阻碍 Spartin 与 LC3 的相互作用抑制脂噬。
研究背景：
细胞处于饥饿等应激条件下，脂肪酸（FA）从脂滴（LDs）转运至线粒体进行 β‑氧化。同时，细胞会诱导自噬体包裹脂滴，随后脂滴被溶酶体降解，该过程即为脂噬。脂滴‑线粒体脂肪酸转运与脂噬二者之间的协调必须受到精密调控，以保障储存脂质的高效利用与能量稳态。然而，调控这两条通路运作的内在分子机制目前尚不明确。磷脂酰丝氨酸脱羧酶（PISD）是定位于线粒体的必需酶（命名为 PISD‑M），可催化磷脂酰丝氨酸（PS）发生脱羧反应，生成磷脂酰乙醇胺（PE）。除线粒体定位的 PISD 以外，近期研究发现，通过 PISD mRNA 可变剪接还可产生第二种 PISD 亚型，该亚型定位于脂滴表面（命名为 PISD‑LD），但其功能尚不明确。
研究结果：
结合过表达与敲低（KD）实验，研究人员证实 PISD‑LD 与 PISD‑M 在拴系脂滴和线粒体的过程中发挥关键作用。借助开展荧光蛋白酶保护实验（FPP）、超分辨成像实验以及线粒体亚组分定位分析，发现一部分 PISD-M 定位于线粒体外膜，提示其具备成为膜系连蛋白的潜力。进一步基于 AlphaFold 2.0 预测结果，鉴定出介导二者相互作用的关键氨基酸残基：PISD‑LD 上的 T49/L54 以及 PISD‑M 上的 L126/T146。对上述位点进行突变（而非酶活位点突变），能够阻断 PISD 介导的脂滴‑线粒体接触，进一步证实 PISD 蛋白之间的物理相互作用在脂滴与线粒体拴系过程中发挥关键作用。
PISD‑LD 与 PISD‑M 介导脂滴与线粒体之间膜接触位点的形成
实验数据表明，PISD 介导脂滴‑线粒体膜接触，在接触位点处，PISD进一步招募脂质转运蛋白ATG2A和ATG2B，后者利用其脂质转运结构域，将脂肪酸从脂滴高效转运至线粒体进行β-氧化。敲低 PISD‑LD 会造成脂滴变大，同时脂滴向线粒体的脂肪酸转运过程受损。回补野生型 PISD‑LD、酶活缺陷型 PISD‑LD，或是删除脱羧酶结构域的突变体 PISD‑LD（Δenz），均可恢复脂滴大小；但回补无法结合 PISD‑M 的 PISD‑LD 突变体则不能实现该回补效果。此外，脂质组结果显示，PISD‑LD 缺失并不会改变脂滴与线粒体的脂质组成。敲低 PISD‑LD 细胞中存在的脂肪酸转运、脂肪酸氧化（FAO）以及脂噬缺陷，同样可以被删除脱羧酶结构域的 PISD‑LD 回补。上述结果进一步说明：PISD‑LD 调控脂质代谢依赖其拴系功能，而非脱羧酶催化活性。与此同时，PISD‑LD 还可竞争性结合脂噬受体 Spartin 的 LIR 基序，进而抑制脂噬；一旦脂滴‑线粒体接触受损或线粒体功能发生障碍，该抑制作用解除，细胞启动 Spartin 介导的脂噬，防止脂肪酸在脂滴内过度累积。为验证其生理意义，研究团队构建了肝脏特异性敲除 Pisd-ld 的小鼠模型。高脂饮食喂养后，该模型小鼠表现出更明显的体重和肝脏重量增加。此外，其血清和肝脏甘油三酯水平升高，AST/ALT 等肝功能指标也明显上升，提示肝损伤进一步加重。
肝脏特异性敲除Pisd ld小鼠出现严重脂肪肝
综上，本研究结果证明了 PISD 剪接异构体在介导脂滴与线粒体连接中发挥关键作用，揭示了细胞协调脂质代谢与能量稳态的关键分子机制。PISD-LD 一方面通过招募 ATG2A/B 促进脂肪酸向线粒体转运，另一方面通过结合 Spartin 抑制脂噬，从而在脂质转运与脂质分解代谢之间维持平衡。这一双重功能，不仅加深了我们对胞内脂质动态变化的理解，也为脂质储存与动员发生紊乱的代谢性疾病提供了潜在治疗靶点。
