Cell Metabolism：贺明团队揭示肝脏分区胆固醇感知驱动MASLD-HCC发生的机制
SIRT2介导的分区胆固醇感知驱动代谢功能障碍相关脂肪性肝病-肝细胞癌
2026年9月，上海交通大学医学院等单位的相关研究人员在《Cell Metabolism》（IF: 37.0）上发表了题为“Zonated cholesterol sensing by SIRT2 drives MASLD-HCC”的研究论文，揭示空间分区的胆固醇感知促癌机制，确认NAD⁺依赖的去乙酰化酶 SIRT2 是代谢功能相关脂肪性肝病（MASLD）-肝细胞癌（HCC）可药物靶向的致病靶点。
亮点概述：
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门周肝细胞（1 区肝细胞）是 MASLD-HCC 的起源细胞
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SIRT2 作为分区胆固醇感受器，介导 1 区肝细胞的肿瘤发生
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SIRT2-SCP2-CYP7B1 信号轴将胆固醇感知转化为胆汁酸重塑并调控细胞命运转换
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抑制 SIRT2 可在小鼠模型及人类类器官模型中抑制 MASLD-HCC
研究背景：
随着全球肥胖患病率升高，MASLD已成为HCC的首要诱因。但目前对于MASLD-HCC进展，尤其是其空间、代谢层面的起源机制认识仍十分有限。肝脏存在显著代谢分区：门周区（1 区）、肝小叶中间区（2 区）、中央静脉周围区（3 区）。不同分区肝细胞对损伤、疾病进展的易感性存在差异。但分区肝细胞如何感知营养物质波动，尤其是胆固醇过载，启动病理性重编程，尚未阐明。
已有证据提示部分替代性胆汁酸合成通路生成的胆汁酸具备抑癌作用，但胆汁酸的区域异质性及其在MASLD-HCC中的作用仍不清楚。SIRT2 在肝病与HCC中功能复杂，具有环境依赖性。已有研究提示 SIRT2 既可以抑癌，也可以促癌，但SIRT2在胆固醇驱动的MASLD-HCC中，尤其在协同调控胆固醇-胆汁酸代谢方面的作用，尚未被报道。
研究人员采用高脂-高胆固醇-高糖（HHH）饮食小鼠模型复现人类MASLD-HCC全部病理进程。空间转录组显示，随疾病进展门管周围1区肝细胞的空间范围逐步扩张。谱系示踪小鼠显示，HHH饮食处理后，1区肝细胞区域明显扩增；组织病理染色提示脂肪变性、坏死、炎症损伤主要集中发生在1区。时序实验确定30周是肿瘤发生启动阶段，细胞异型增生优先出现在1区。说明1区肝细胞是MASLD-HCC的主要起源细胞。进一步对人正常肝、代谢相关脂肪性肝炎（MASH）、MASLD-HCC临床样本开展蛋白质组检测，SIRT2蛋白在MASH以及MASLD-HCC样本显著上调；免疫组化证实SIRT2蛋白优先富集在门管周围1区肝细胞，该分区表达模式同样在HHH饮食小鼠中得到复现。
MASLD-HCC起源于1区肝细胞，与SIRT2表达升高有关
为探究1区SIRT2上调是否足以驱动体内肿瘤发生，研究人员利用靶向门周1区的腺相关病毒AAV8驱动SIRT2在一区过表达（AAV8-Sirt2z1）。HHH饲喂23周后注射AAV8-Sirt2过表达病毒，5周之后检测可见小鼠肝代谢损伤加重，血清ALT、AST升高，肝体比增大，肝纤维化加剧；28周时多数小鼠出现肉眼可见肝脏肿瘤，病灶集中分布于1区，HCC 标志物Afp、Gpc3显著上调。与之相对， AAV8-shSirt2Z1 敲低处理可显著降低肿瘤发生概率，改善肝脏损伤，降低Ki67增殖指标。进一步构建肝细胞全局SIRT2条件敲除（LKO）小鼠，给予HHH饮食，LKO小鼠体重、肝酶、肝纤维化均得到改善；38周时对照组全部出现可见的HCC，而LKO小鼠几乎无肿瘤，证明肝细胞SIRT2是MASLD-HCC发生的必需分子。
1区SIRT2是MASLD-HCC的驱动因子
肝脏代谢组结果显示，SIRT2一区过表达小鼠肝脏胆固醇水平升高；LKO小鼠肝脏胆固醇含量下降，胆汁酸谱发生明显改变，替代性胆汁酸通路产物熊去氧胆酸（UDCA）显著累积。RNA-seq联合蛋白组学比对对照（LoxP）小鼠与LKO小鼠肝脏，Cyp7b1是二者之间变化最显著且与胆汁酸生成相关的分子；空间转录组显示生理状态下Cyp7b1主要定位于3区肝细胞，在MASLD-HCC进程中1区的CYP7B1被显著抑制，与SIRT2空间表达呈负相关。为确认CYP7B1是SIRT2促癌的下游必需因子，在SIRT2敲除LKO小鼠中敲低1区CYP7B1，可完全消除SIRT2缺失带来的肿瘤抵抗表型，肿瘤发生率恢复至对照水平。
1区CYP7B1下调促进MASLD-HCC进展
研究人员随后开展体外分子互作实验验证SIRT2作为胆固醇感受器。免疫荧光、SPR表面等离子共振、生物素-胆固醇下拉实验证实胆固醇可以直接结合SIRT2，并且浓度依赖性提升SIRT2去乙酰化酶活性；胆固醇缺失条件下该激活效应消失。乙酰化蛋白质组筛选得到固醇载体蛋白 2（SCP2）是SIRT2的关键底物，SIRT2介导SCP2蛋白K546位点发生去乙酰化；去乙酰化后的SCP2抑制Cyp7b1转录。ChIP、双荧光素酶报告实验进一步验证该调控逻辑；敲除低SCP2同样可以消除LKO小鼠对肿瘤的抵抗作用。
SIRT2在K546处使SCP2去乙酰基以抑制CYP7B1
为实现研究成果向转化医学过渡，研究人员体内给予HHH饮食小鼠SIRT2选择性抑制剂AGK2干预，发现可降低肝脏胆固醇，缓解肝损伤、肝纤维化，显著抑制HCC发生，下调肿瘤标志物Afp、Gpc3。在人源胚胎干细胞来源的肝脏类器官开展机制验证：胆固醇处理上调SIRT2，下调SCP2乙酰化水平，抑制 CYP7B1，诱导脂肪变性与纤维化；SIRT2 选择性抑制剂TM可以逆转上述表型。
最后，研究人员在MASLD-HCC临床患者标本中对该通路做临床验证。免疫组化结果对比癌旁组织，HCC肿瘤组织SIRT2蛋白升高，CYP7B1表达下降；从MASLD进展至 MASH 再到HCC的病程中，1区肝细胞SIRT2逐步上调，CYP7B1进行性下调，和小鼠模型分区特征高度一致，提示该轴在人类疾病中具备临床相关性。
SIRT2抑制改善MASLD-HCC，SIRT2-CYP7B1轴在人体样本中得到临床验证
综上所述，该研究完整刻画分区化SIRT2-SCP2-CYP7B1分子轴，揭示了局部营养物质感知如何决定疾病结局，同时为这条空间限定通路带来新的治疗机遇。
