Cell：胶质瘤模拟GAMT缺乏症代谢表型，操控神经元促增殖

胶质瘤表型模拟先天性代谢缺陷，驱动神经元活性与肿瘤生长

2026年9月，德克萨斯大学西南医学中心等单位的相关研究人员在《Cell》（IF：45.1）上发表了题为“Gliomas phenocopy an inborn error of metabolism to drive neuronal activity and tumor growth”的研究论文，揭示了高级别胶质瘤（HGG）中存在与胍基乙酸N-甲基转移酶（GAMT）缺乏症相同的代谢表型，该表型驱动HGG微环境的过度兴奋和肿瘤生长，从而提示了可用于HGG患者治疗的干预靶点。

亮点概述：

胍基乙酸（GAA）积累是HGG的代谢特征。
肌酸合成通路酶活性失衡会导致GAA分泌。
GAA通过激活γ-氨基丁酸（GABA）A受体兴奋局部神经元。
通过基因手段或饮食干预耗竭GAA，可降低神经元活性并抑制胶质瘤生长。

研究背景：

胶质瘤是成人中枢神经系统中最常见的恶性肿瘤，其中HGG患者的中位生存期仅为1–2年。亟需深入了解侵袭性胶质瘤行为的分子机制并开发干预治疗策略。既往研究显示，HGG中肌酸含量降低，而核苷酸及其前体、色氨酸、赖氨酸分解代谢物、脂质以及氧化还原代谢物（包括谷胱甘肽）水平升高。然而，针对HGG（4级）、低级别胶质瘤（LGG，2级和3级）及非恶性脑组织样本（NMBSs）的全面代谢组学分析，仍落后于对这些组织的基因组学和转录组学分析，从而阻碍了对与侵袭性胶质瘤行为存在因果关联的代谢改变的理解。胶质瘤与其所侵袭的神经回路之间的促生长相互作用，已成为病理生理学研究的核心议题，但代谢机制在这一病理生理过程中可能发挥的作用，目前仍尚未得到充分探索。

研究人员前瞻性收集了91例成人脑组织样本，包括LGGs、HGGs、脑转移瘤以及NMBSs，对样本进行了代谢组学、脂质组学和转录组学分析，整合563种极性代谢物和脂质数据分析证实，不同病变类型、组织学亚型、分级及转录组亚型的胶质瘤样本具有可区分的生化特征。通路分析显示，在肿瘤中观察到包括精氨酸、脯氨酸、谷氨酸、组氨酸、丙氨酸和天冬氨酸在内的氨基酸代谢通路水平的变化，这些变化与亚型无关。HGGs在戊糖-葡萄糖醛酸相互转化通路中表现出特异性变化，这一变化由己糖单磷酸和葡萄糖醛酸水平的富集以及相对于NMBS的戊糖醇水平减少所驱动。丁酸代谢在转移灶与NMBS之间存在差异，这可能是由于转移灶中的神经元含量相对于弥漫性胶质瘤及NMBS较低所致。

人脑组织的代谢组学分析

为了识别与侵袭性胶质瘤行为相关的代谢特征，且不受异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变状态影响，研究人员对HGG与NMBS中上升或下调的代谢物进行了排序，显示肌酸合成途径中的中间产物GAA在HGG中相较于NMBS积累了约100倍。进一步评估GAA在胶质瘤各亚型中的积累模式，表明GAA的孤立性富集是胶质瘤特有的表型特征。受试者工作特征（ROC）分析表明，GAA含量可作为区分HGG与LGG或NMBS的可靠组织生物标志物。上述研究结果表明，在HGG中肌酸合成途径可能被重新编程，¹⁵N示踪证实HGG细胞具备合成GAA的能力，但更倾向于将该代谢物外排，而非用于合成肌酸。

GAA积累为HGG的代谢特征

研究人员利用人类脑组织样本中生成的两个独立代谢组学数据集，证实了GAA（而非肌酸合成通路的其他代谢物）在HGG中特异性富集的特征。随后细胞实验显示，胶质瘤干细胞普遍存在肌酸合成途径重编程特征，包括GAA的积累与分泌，以及通过¹⁵N₄-精氨酸对GAA（而非肌酸）的显著标记。分子机制层面，通过对癌症基因组图谱（TCGA）和基因型-组织表达（GTEx）RNA-seq数据集分析显示，HGGs中精氨酸-甘氨酸脒基转移酶（AGAT）的过表达与GATM基因内的染色质重塑以及转录因子向构成性顺式调控元件的募集增强有关。最后通过肿瘤组织外植体模型进一步验证，HGG细胞能够合成GAA并将其释放到肿瘤间质液中，从而导致HGG微环境中GAA含量增加10至1000倍。随后研究人员假设HGG中GAA的积累是由AGAT和GAMT酶的表达及活性失衡驱动的，实验证实GAMT是肌酸合成途径的关键节点，最终决定AGAT活性是促进肌酸生成，还是导致GAA积累与分泌。

AGAT与GAMT的表达失衡是GAA积累的必要且充分条件

GAMT缺陷症是GAMT基因的功能缺失突变引发的先天性肌酸代谢病，患者组织GAA大量蓄积并伴难治性癫痫，提示GAA可引发大脑中的神经元兴奋性。HGG患者与GAMT缺乏症患者类似，胶质瘤浸润组织的电活动性高于非恶性脑组织，微环境中的神经元活动则通过神经元-胶质瘤突触及活动调控信号通路驱动胶质瘤生长。由此研究人员提出假说：HGG细胞分泌GAA可能是胶质瘤与神经元间交互作用的关键机制。研究结果显示GAA在Gamt基因缺陷小鼠与HGG患者脑组织中均大量积累，且越靠近肿瘤核心越高，并与AGAT表达升高相关。GAA可激活GABA_A受体依赖性氯离子流，其方向性由细胞内氯离子浓度（[Cl^-]_i）调控。健康成年神经元表达KCC2与NKCC1，维持相对较低的细胞内[Cl^-]_i，在GABA_A受体激活时引发氯离子内流及神经元超极化；而胶质母细胞瘤（GBM）细胞浸润的脑组织因KCC2下调、[Cl^-]_i稳态失调以及GABA信号去极化，部分表现出高兴奋性特征，重现了未成熟神经元的表型。电生理和共培养实验显示，GAA增加肿瘤浸润侧神经元放电，肿瘤邻近神经元GAA反转电位和[Cl^-]_i升高。这些结果表明，GAA的积累与肿瘤特异性神经元[Cl^-]_i失调协同作用，共同促进胶质瘤中GABA_A受体依赖性电化学信号传导。

GAA 激活胶质瘤微环境中的GABA_A受体及神经元信号传导

研究人员进一步构建了AGAT表达和AGAT敲除细胞，证实了GAA积累、肿瘤-神经元相互作用与侵袭性胶质瘤生长之间的因果关联，AGAT抑制通过减少GAA合成与分泌，削弱肿瘤-神经元相互作用及神经元活动依赖性肿瘤增殖。

为探究GAA信号促进HGG增殖及侵袭是否依赖神经元，研究人员通过细胞共培养、脑类器官、移植瘤小鼠模型开展实验，结果显示GAA仅在神经元存在时促进胶质瘤增殖及迁移，神经元刺激可恢复因GBM微环境中GAA信号通路缺失而导致的肿瘤侵袭性降低，且GAA对免疫细胞影响微弱，GAA信号传导主要通过激活GABA_A受体来影响神经元。最后，为了将以上机制性见解转化为实际应用，研究人员测试了以限制精氨酸并补充鸟氨酸为基础的GAMT缺乏症饮食。该饮食疗法在荷瘤小鼠中可降低AGAT活性、降低肿瘤GAA水平、延长荷瘤小鼠生存并抑制了皮层神经元附近的肿瘤细胞增殖。这种饮食疗法或可成为临床验证的一种有效手段，用于阻断HGG患者体内异常的AGAT活性及致癌性GAA信号通路。