Nat. Commun.：发现TAG合成关键步骤的调控机制

(脂质组学分析由中科脂典完成）

2018年5月，厦门大学、中科院遗传与发育生物学研究所、清华大学等多家院所在《Nature Communications》杂志上在线发表了题为“Tip60-mediated lipin 1 acetylation and ER translocation determine triacylglycerol synthesis rate”的研究论文（doi:10.1038/s41467-018-04363-w）。

脂肪是真核生物储存能量的重要物质，在食物丰富时可以将过剩的营养物质转化成脂肪，从而在食物短缺的时候提供生存所需的必要能量。脂肪的成分是甘油三酯（triacylglycerols, TAGs）。哺乳动物主要通过“甘油-3-磷酸途径”合成甘油三酯，过程如图１所示。脂肪酰基辅酶A（FA CoA）和甘油-3-磷酸（G3P）在甘油-3-磷酸酰基转移酶（ glycerol-3-phosphate acyltransferases，GPATs）的催化下生成溶血磷脂酸（LPA）。接下来溶血磷脂酸在1-酰基甘油-3 -磷酸酰基转移酶（1-acylglycerol-3-phosphate acyltransferases，AGPATs）的催化下和脂肪酰基辅酶A生成磷脂酸(PA)。然后通过磷脂酸磷酸酶（Lipin 1）催化生成甘油二酯（DAG）。最终在二酰基甘油酰基转移酶（diacylglycerol acyltransferases ，DGATs）的作用下DAG与脂肪酰基辅酶A生成甘油三酯。

肥胖是由过量的脂肪酸在脂肪组织中被转化成甘油三酯（triacylglycerols, TAGs）导致的。但是信号网络是怎样感知脂肪酸并且促进脂肪合成的，我们并不十分了解。研究团队发现携带乙酰转移酶（TIP60）突变小鼠的体脂明显减少，而且雌性小鼠由于乳汁中的甘油三酯含量太少不能哺育幼鼠。那么TIP60影响甘油三酯合成的机制是怎样的呢？研究团队发现，脂肪酸能刺激乙酰转移酶（TIP60)乙酰化磷脂酸磷酸酶（Lipin 1）并促使Lipin 1从细胞质向内质网转运。而内质网是脂肪合成途径中其他代谢酶聚集的场所，于是便能提高甘油三酯合成的速率。另一方面，磷脂酸磷酸酶（Lipin 1）的乙酰化会受到去乙酰化酶（Sirt1）的抑制，质通过抑制Sirt1能够增加脂肪的积累。为了确认Tip60和Lipin 1的功能关联，研究团队还获取了全面的脂组学的数据，包括与磷脂酸(PA)代谢相关的多个脂类（图２），包括磷脂酸（PA）、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇（PI)、磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）等。结果表明Lipin 1的底物PA、产物DAG、和与PA有直接联系的PG、PI都有显著变化，而与PA无直接关联的磷脂PC、PE则变化较少（图2-3）。研究团队进一步在酿酒酵母中发现了Tip60的同源蛋白，证明上述分子机制在进化上是保守的。原文链接