CELL REP：微生物群缺失会损害褐色和米色脂肪组织的适应性生热

        2019年3月，中国科学院遗传与发育生物学研究所、阿伯丁大学、中国科学院动物研究所等单位合作在Cell子刊《Cell Reports》发表了题为“微生物群缺失会损害褐色和米色脂肪组织的适应性生热”的研究论文。

        肠道微生物群与宿主之间的相互关系被认为有利于代谢稳态。棕色脂肪组织（Brown adipose tissue, BAT）和可能的“米色”脂肪细胞有助于产热，以维持宿主在寒冷环境下的核心体温。然而，肠道微生物群对产热过程的潜在影响尚不清楚。在本项研究中，研究者评估了在缺乏肠道微生物群的小鼠中BAT和白色脂肪组织（white adipose tissue, WAT）对温度改变的反应。研究者发现通过用不同的抗生素混合物（ABX）或无菌小鼠（GF）导致的微生物群缺失会减弱解偶联蛋白1（ucp1）表达的增加并减少白色脂肪组织的褐变过程，从而削弱棕色脂肪组织的产热能力。ABX处理的小鼠的消化道的再造可部分逆转对BAT和WAT的产热作用的影响。用细菌代谢物丁酸灌胃增加了经ABX处理小鼠的产热能力，逆转了这一不足。研究结果表明，肠道微生物群有助于在寒冷环境中上调产热，而这可能部分是通过细菌代谢物丁酸盐介导。

   在本研究中，为了探究丁酸盐调节体温和UCP1表达的机制，研究者利用靶向代谢流技术分析了盲肠、结肠、大脑和BAT中短链脂肪酸和TCA代谢产物（图1a）。ABX小鼠盲肠和结肠对乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐的摄取在很大程度上受到抑制，而丁酸盐灌胃处理可以选择性地恢复盲肠和结肠中的丁酸盐含量（图1b、c）。ABX小鼠结肠和盲肠中13C:12C丁酸比明显高于对照组小鼠（图1f）。有趣的是，研究者发现，在丁酸盐灌胃处理后，与对照组相比，ABX组小鼠大脑中的TCA代谢物（如柠檬酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐和苹果酸盐）的M+2同位素组分明显增加（图1d）。更重要的是，与BAT、SCWat、结肠和盲肠相比，大脑中[U-13C]丁酸盐对柠檬酸盐的部分贡献（大于1:9的比率）明显高于BAT、SCWat、结肠和盲肠中，ABX个体大脑中的13C:12C柠檬酸盐比率明显高于对照个体（25.3±3.3%）（图1f）。这一结果表明丁酸盐有一个从肠道到大脑的选择性途径。最近的研究表明，琥珀酸盐的富集可以激活棕色脂肪组织产热，本研究结果证实，在冷刺激条件下BAT中，琥珀酸盐的水平明显高于其他TCA代谢产物（图1e）。另一方面，经丁酸盐灌胃处理后，M+4丁酸盐或M+2 TCA代谢物的富集率在对照组和ABX组小鼠的BAT（图1e）和SCWAT中无显著差异。这一结果表明，丁酸盐可能通过激活的肠-脑轴来调节体温和UCP1的表达，而不是和脂肪组织直接相互作用。

图1. Isotope tracing and ¹³C-butyrate metabolic flux analysis in vivo

(a) Schematic diagrams of ¹³C butyrate tracing experiments in mice.

(b - e) Mice were orally administrated [U­¹³C] and ¹²C butyrate sodium (80mg, 1:10 ratio) and harvested tissue after 1 hour treatment. Samples were immediately frozen by dry ice before LC–MS analysis. Abundance of isotopic labelling TCA cycle metabolites and SCFA in cecum (b), colon (c), brain (d) and BAT (e) (n = 6-10).

(f) Proportional isotopic labelling profiles of TCA cycle metabolites (n = 9-10).

Data represent means ± s.e.m. *P < 0.05; **P < 0.01; ***P < 0.001, ****P < 0.0001 on the basis of two-way ANOVA followed by Bonferroni multiple-comparison test (a-e), 2-tailed Mann-Whitney test (f).