GUT: 胆固醇的生物合成有助于脂肪酸合成酶大量减少的小鼠与人类的肝癌病变生长

2019年3月，清华大学药学院/加利福尼亚大学生物工程系、四川大学药学院、北大清华生命科学中心、中科院遗传与发育生物学研究所、萨萨里大学外科医学部、约翰霍普金斯大学医学院、等研究院所相关研究人员在《Gut》杂志上共同发表了题为“胆固醇的生物合成有助于脂肪酸合成酶大量减少的小鼠与人类的肝癌病变生长”的研究论文。

在过去的几十年里，原发性肝癌的全球发病率逐渐上升。

在原发性肝癌中，以肝细胞癌为主。肝癌的治疗方案有限。治疗晚期肝癌的标准药物是多激酶抑制剂索拉非尼和雷格拉芬尼，但疗效有限。因此，对肝细胞癌治疗的新靶点的医疗需求明显未得到满足。

代谢重编程现在被认为是癌症的标志之一，是肿瘤发生和发展过程中的一个关键事件。在这些变化中，新生脂质生成由乙酰辅酶A合成内源性脂肪酸组成。多种类型癌症中新生脂质生成增加。在人类肝细胞癌中，来自作者实验室的数据表明，与肝非肿瘤组织相比，肿瘤病变中与新生脂质生成相关的主要酶（包括脂肪酸合成酶（FASN））的表达增加。在单独或联合c-met过表达一种激活型AKT的小鼠中，Fasn的缺失完全抑制了肝癌的发生。然而，新出现的证据表明，在缺乏新生组织的情况下，存在支持HCC细胞增殖和存活的其它机制。

Fasn的沉默可以延缓但不能完全抑制肝癌细胞株的体外生长。重要的是，在肝脏特异性PTEN和TSC1双缺失小鼠HCC模型中，通过沉默Fasn可以显著降低，但不能完全预防HCC形成。胆固醇合成失调是肝细胞癌中常见的另一种代谢事件。HMG-CoA还原酶（HMGCR）是胆固醇生物合成中的限速酶，是降胆固醇药物他汀类药物的靶点。先前的研究结果表明人类肝癌样本中HMGCR表达上调。值得注意的是，在大量流行病学研究中，他汀类药物的使用与降低HCC发展风险有关，这表明胆固醇生物合成途径在本病中的潜在肿瘤支持作用。他汀类药物也被证明能抑制人肝癌细胞在培养过程中的增殖。本文研究了sgpten/c-met小鼠肝癌细胞对Fasn的需求。结果揭示了在肝癌发生时，新的脂质生成和胆固醇生成之间新的生化交叉，同时靶向新生脂质生成和胆固醇生物合成可能是治疗和预防HCC的一个非常有效的策略。

该研究论文的数据为联合应用Fasn和HMGCR抑制剂治疗和预防肝癌提供了重要的临床前证据。

摘要：

目的：从头合成脂肪酸（FA和胆固醇的生物合成）的增加在包括肝细胞癌（HCC）等许多类型肿瘤中独立描述。

设计：作者研究了在小鼠肝癌细胞模型中脂肪酸合成酶（Fasn）介导的从头合成脂肪酸的功能作用，该模型使用肝特异性Fasn敲除小鼠，由PTEN的缺失和c-met的过度表达（sgpten/c-met）诱导。在体外对分别来自野生型和Fasn敲除小鼠的sgpten/c-met HCC采用表达阵列和脂质组分析来表征整体基因表达和脂质分布。

结果：Fasn的缺失显著延缓了sgpten/c-met诱导的小鼠肝癌发生。然而，最终，肝细胞癌出现在Fasn敲除小鼠中。比较基因组和脂质组分析显示，在这些小鼠的肝细胞癌中，参与胆固醇生物合成的基因上调，甘油三酯水平降低，胆固醇酯增加。从机制上讲，Fasn的缺失促进了甾醇调节因子结合蛋白2（srebp2）的核定位和激活，从而引发了胆固醇的生成。通过srebp2（dnsrebp2）的显性阴性共表达阻断胆固醇合成，完全阻止了Fasn敲除小鼠sgpten/c-met驱动的肝癌发生。同样，Fasn的沉默导致人肝癌细胞系中SREBP2活化和HMG-CoA还原酶（HMGCR）表达增加。同时抑制Fasn介导的FA的合成和HMGCR驱动的胆固醇产生，对培养的HCC细胞生长有很大的不利影响。

结论：作者的研究揭示了肝癌发生过程中异常脂肪生成和胆固醇生物合成途径之间的一种新的功能交叉，其伴随的抑制效果可能是肝癌治疗的一种选择。

小鼠肝脏Fasn基因消融可延迟sgpten/c-met诱导的肝癌形成。

Fasn及其介导的新生脂肪生成是肝癌发生过程中的关键代谢事件。然而，癌基因表达肝细胞最终可以克服FASN的丢失，发展为HCC。（图1）