Plos Genetics：王涛团队发现通过线粒体-ER脂质交换使PE稳态重新平衡，可防止果蝇视网膜变性
2020年10月，北京生命科学研究所、清华大学的相关研究人员在《Plos Genetics》（IF: 5.17）上发表了题为“PE homeostasis rebalanced through mitochondria-ER lipid exchange prevents retinal degeneration in Drosophila”的研究论文，揭示线粒体中PE的合成有助于细胞PE稳态，并提示线粒体PE合成的诱导是与PE缺乏症相关的有前途的治疗方法。
破坏线粒体和内质网之间的脂质交换阻碍了PSD挽救果蝇突变表型的能力
果蝇pect（磷酸乙醇胺胞嘧啶转移酶）突变体缺乏CDP-乙醇胺途径，表现出磷脂组成的改变，光传导缺陷和视网膜变性。
可通过诱导线粒体PSD途径挽救果蝇突变体表型，包括细胞PE水平，感光细胞功能和存活率。
磷脂是所有细胞膜的重要组成部分。其中，磷脂酰乙醇胺（PE）是神经系统中最丰富的磷脂，调节神经元的发育和功能。PE在膜融合、胆固醇稳态、线粒体功能和自噬的调节中起着重要作用。因此，维持PE动态平衡对于神经元的生存和功能至关重要。
PE有两种主要的合成途径，内质网（ER）中的CDP-乙醇胺途径和线粒体中的磷脂酰丝氨酸脱羧酶（PSD）途径。PSD途径对于线粒体的形态和功能尤其重要，线粒体内PSD途径产生的PE也会输出到其他细胞器，PE从线粒体到ER的非囊状脂质转移发生在内质网-线粒体接触位点（ERMCS）。由于CDP-乙醇胺途径产生大多数细胞PE，因此线粒体PE输出的生理重要性尚不明确。
果蝇视觉系统是剖析神经元功能和相关神经退行性疾病的机制的强大遗传模型。研究人员首先在果蝇中进行了正向遗传筛选，分离出了编码光感受器细胞磷酸乙醇胺胞苷基转移酶（PECT）基因的突变体。在这些突变体中，光诱发的光感受器电位在20次轻微刺激后持续存在，表明视觉反应的激活时间延长，光传导出现缺陷。此外，用透射电子显微镜（TEM）测量pect突变体果蝇感光细胞的完整性发现，pect基因突变导致了非光依赖性视网膜变性。
pect突变体果蝇的非光依赖性视网膜变性
脂质分析显示，pect突变体的主要磷脂成分发生了变化。研究人员通过综合的遗传相互作用来控制磷脂的组成，并得出结论，PI和DAG水平的改变对pect突变果蝇的不良光反应和视网膜变性没有影响，pect突变体表型是由PE缺乏引起的。值得注意的是，通过PSD途径增加PE合成可以有效地抑制突变体的视网膜变性。此外，PECT的丢失不会影响线粒体功能，线粒体脂质稳态的破坏在pect29突变光感受器细胞中不起生理作用。
PSD的过度表达恢复了pect突变体果蝇的PE水平，抑制了视网膜的退行性变和缺陷光反应
最后，研究人员探究了PSD过表达抑制pect突变体果蝇神经退行性变和ERG缺陷的机制。由于PECT和PSD分别在内质网和线粒体内合成PE，当细胞PE水平不足时，线粒体合成的PE可能会转移到ER。内质网和线粒体之间的脂质转运发生在ERMCS，研究人员测试了眼睛特异性敲除对维持ERMCS很重要的蛋白质是否会干扰PE从线粒体到ER的转运。结果表明，线粒体相关膜（MAM）富集蛋白MFN和SERCA是PSD挽救pect突变体表型所必需的，破坏线粒体和内质网之间的脂质交换阻碍了PSD挽救果蝇突变表型的能力。
PECT通路中PSD的功能需要ER线粒体接触
综上所述，该研究表明，PE合成途径是神经元功能和完整性所必需的。PSD途径有助于细胞PE水平，并与CDP-乙醇胺途径协同作用以维持PE稳态，当细胞PE不足时，通过PSD在线粒体中合成的PE通过ERMCS传输回ER。
