Redox Biology：税光厚团队和肖新华团队合作揭示高血糖GCK-MODY中的抗动脉粥样硬化脂质特征
2021年1月，北京协和医院、中科院遗传发育所、中科脂典的相关研究人员在《Redox Biology》（IF: 10.0）上发表了题为“Localized increases in CEPT1 and ATGL elevate plasmalogen phosphatidylcholines in HDLs contributing to atheroprotective lipid profiles in hyperglycemic GCK-MODY”的研究论文，发现了促进GCK-MODY基因筛查的血清脂质生物标志物组，揭示了GCK突变下游的脂质途径变化。
一组四种脂质可作为生物标志物将GCK-MODY与T2D区别开，AUC为0.950。
GCK-MODY人群中TAG-DAG-PC轴的通量显著增加。
CEPT1和ATGL在HDL上的增强募集是与GCK-MODY相关的动脉粥样硬化防护特性的基础。
HDL定位的脂质和蛋白质有助于GCK-MODY中的抗动脉粥样硬化脂质谱。
青少年发病的成人型糖尿病2型（GCK-MODY），也称为MODY2，是由于葡萄糖激酶（GCK）基因突变而引起的罕见遗传病。通常，GCK-MODY中的空腹高血糖不需要在妊娠期外进行治疗。因此，必须正确区分GCK-MODY和其他类型的糖尿病，以避免不必要的治疗。GCK-MODY的临床误诊率一直很高，尽管基因检测仍然是诊断GCK-MODY的金标准，但技术和经济限制使其无法大规模应用于临床。因此，在基因检测之前开展良好的生物标志物筛选有望提高GCK-MODY基因检测的成本效益。
GCK-MODY的独特临床特征是微血管和大血管并发症的发生率低，几乎与非糖尿病健康个体相当。因此，GCK-MODY代表了一个有用的范例，可用于研究对高血糖个体有益于血管健康的分子机制。预期此类机制有助于实现糖尿病中心血管保护的最终治疗目标。然而，对于GCK-MODY仍然缺乏全面的脂质组学评估，该评估以足够的分辨率来定义疾病特异性脂质改变，从而可以鉴定通路的扰动。与2型糖尿病（T2D）相比，以脂质为中心的GCK-MODY中伴随葡萄糖稳态动态变化的血清代谢变化研究可能揭示了在并发高血糖情况下血管保护的新治疗目标。
研究人员对105位受试者（42位非糖尿病对照，30位GCK-MODY患者，33位T2D患者）的25个类别的565种血脂进行了全面定量。对年龄，性别和BMI进行校正的多变量线性回归显示，相对于T2D，GCK-MODY中的短链和中链TAG显着减少，含胆碱的脂质，包括磷脂酰胆碱（PCs），溶血-PCs（LPCs）和鞘磷脂（SMs）显著升高。研究人员接着进行OPLS-DA来研究用于区分GCK-MODY和T2D受试者的脂质候选物。得分图显示GCK-MODY和T2D受试者分开得很好。一组四种血清脂质在区分GCK-MODY和T2D受试者方面表现出令人满意的性能，AUC为0.950，说明了血脂标记物作为先前测试的潜力，为在临床环境下实施基因检测以促进GCK-MODY的正确诊断提供了额外的依据。
血清脂质生物标志物组，用于区分GCK-MODY和T2D受试者
血清脂质组的变化发现，与非糖尿病对照组相比，GCK-MODY中的数种PC和PCps也明显增加（FDR <0.05）。表明与健康对照和T2D相比，GCK-MODY中PC和PCps的整体生物合成可能优先得到增强。
GCK-MODY和T2D之间血清PC的变化
进一步研究发现，沿TAG-DAG-PC途径的脂质的相关矩阵显示，PC，特别是PCps与GCK-MODY中的几种TAG和DAG呈特定负相关。在T2D受试者中丢失了与GCK-MODY不同的脂质共调节作用。血清脂质组的高分辨率质谱分析进一步证实了靶向脂质组学分析的发现。相对于T2D，代表PCp和TAG种类的提取离子色谱图（EIC）说明了血清PCps的增加和GCK-MODY中TAG的减少。
相对于T2D，血浆GCK-MODY中的血浆血浆PC（PCps）调节发生了特定变化
与正常血糖对照组相比，研究人员观察到高血糖个体（即T2D和GCK-MODY）中血清PCps与总HDL之间存在特别强的正相关性，表明HDL-PCps可能在高血糖症下引起独特的生理效应。GCK-MODY中的几种血清PCps与尿白蛋白/肌酐比（ACR），FBG，餐后2小时血葡萄糖（2PBG），TG和CRP呈负相关，表明血清中PCps的水平升高对高血糖症下的整体代谢健康有益。此外，在GCK-MODY患者中，携带PCps升高的GCK突变体的个体也表现出较高的HDL，携带这些特定GCK突变的个体中PCps的水平升高可能是通过GCK活性下游的信号传递事件而不是蛋白质物理相互作用本身来介导的。
血清PCps与高血糖个体的循环HDLs特别相关
最后，研究人员从一部分GCK-MODY和T2D患者中分离了HDL，以研究二酰基PCs和PCps中HDL的特异性变化。发现单独的HDL在GCK-MODY中的超长链PUFA-PC和PCps中显示局部增加。蛋白质分析结果表明，相对于T2D，在GCK-MODY中，高水平的驻留HDL的甘油三酸酯脂肪酶（ATGL）和胆碱/乙醇胺磷酸转移酶1（CEPT1）介导了沿着TAG-DAG-PC轴的PCps产生的关键步骤。
相对于T2D，GCK-MODY高密度脂蛋白中脂质和蛋白质水平的变化
总而言之，该研究证明了ATGL和CEPT1的HDL局部增加，催化了甘油脂前体沿着GCK-MODY中TAG-DAG-PC生物合成途径产生PC和PCps。这项研究提供了第一个证据，证明CEPT1和ATGL在HDL上的增强募集基本上是与GCK-MODY相关的抗动脉粥样硬化特性的基础，即循环HDLs中PCps的特异性和局部性增加。升高的HDL-PCps对HDL的动脉粥样硬化保护特性有积极作用，HDL-PCps对GCK-MODY的脉管系统起积极、循环的保护作用，从而降低了血管并发症的发生率，尽管GCK-MODY患者自出生以来一直暴露于高血糖症。
GCK-MODY中HDL相对于T2D的抗动脉粥样硬化保护作用的分子基础示意图
