Redox Biology:赵书杰团队揭示凋亡软骨细胞通过调节巨噬细胞的代谢重编程促进骨再生的相关机制
2022年5月,南京医科大学附属第一医院等单位的相关研究人员在《Redox Biology》(IF: 11.8)上发表了题为“Fatty acids derived from apoptotic chondrocytes fuel macrophages FAO through MSR1 for facilitating BMSCs osteogenic differentiation”的研究论文,揭示了凋亡软骨细胞正向调节巨噬细胞的骨诱导能力,并且确定巨噬细胞清道夫受体 1(MSR1)代表了骨折治疗的有价值的靶点。
来源于凋亡软骨细胞(ACs)的 脂肪酸(FAs) 主要通过巨噬细胞清除受体 1 (MSR1) 被巨噬细胞吸收, 促进了脂滴(LDs)的产生和脂肪酸氧化 (FAO)。 升高的FAO可通过产生骨形态生成蛋白7(BMP7)参与上调骨诱导作用 NAD+/SIRT1/EZH2轴可在表观遗传上控制巨噬细胞中的BMP7表达 骨折后的骨不连与严重的患者发病率和巨大的经济负担有关。一般来说,在骨折愈合过程中,新骨通过膜内骨化 (IO) 和软骨内骨化 (EO) 形成。IO 与间充质干细胞 (MSCs) 的直接成骨分化有关。目前,越来越多的研究集中在巨噬细胞在骨折修复过程中的重要性。然而,关于巨噬细胞促进软骨内骨化 (EO) 的过程的细节在很大程度上是未知的。 过渡区 (TZ) 代表一个独特的软骨-骨连接,主要由 EO 期间的肥大凋亡软骨细胞 (ACs) 和新成骨细胞组成,在该区域也检测到巨噬细胞。TZ中巨噬细胞的功能和分子机制尚未揭示。此外,软骨细胞通过大量储存脂质发挥作用,细胞内脂质模式可能会因退化和凋亡而改变。目前尚未确定来自ACs的脂质相关代谢物是否会在骨折修复过程中诱导巨噬细胞中的特定基因程序。巨噬细胞清道夫受体 1(MSR1)属于A类清道夫受体家族,在体内平衡中协调许多功能。在 EO 期间巨噬细胞中表达的 MSR1 的具体功能及其分子机制仍不清楚。 研究人员利用标准化的小鼠股骨骨折模型,发现脂肪酸 (FAs) 代谢过程在骨折后第14天的EO期间发生变化。体内实验表明,EO 后FAs代谢过程上调。从ACs释放的FAs诱导巨噬细胞中的脂质积累。体外研究进一步发现,来源于 ACs 的 FAs 主要通过巨噬细胞清除受体 1 (MSR1) 被巨噬细胞吸收。MSR1 对 FAs 的摄取激活了过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPARα),这进一步诱导了脂滴 (LD) 的形成和脂肪酸氧化 (FAO)。 凋亡软骨细胞 (ACs) 通过释放脂肪酸 (FAs) 在巨噬细胞中诱导脂滴 (LD) 形成 巨噬细胞对ACs培养基的反应产生BMP7受NAD+/SIRT1/EZH2轴调节 总体而言,该研究提出了ACs通过释放FAs积极调节骨再生。巨噬细胞代表了具有潜在广泛治疗窗的骨折治疗的可行靶标,并且在巨噬细胞中表达的 MSR1可以作为增强骨折修复的治疗方法。
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