Theranostics：李文庆团队揭示胃黏膜病变进展和早期胃癌风险的脂质组学特征

• 脂质组学分析发现了与胃粘膜病变进展和胃癌发生的风险呈显著负相关的11种血浆脂质。

• 脂质表达模式的隐含特征可显著提高胃粘膜病变进展和胃癌发生风险的预测能力。

• 关键脂质在胃黏膜中生物相关蛋白支持单羧酸代谢、脂质转运和分解代谢过程在胃癌中的作用。

肠型胃癌的发生经历了胃黏膜病变的多阶段级联进展，从浅表性胃炎（SG）、慢性萎缩性胃炎（CAG）、肠上皮化生（IM）和低级别上皮内瘤变（LGIN）发展为高级别上皮内瘤变（HGIN）和浸润性胃癌。确定胃黏膜病变进展和胃癌发生高危人群对于改善胃癌的一级预防和早期检测至关重要。

脂质在与癌变过程相关的细胞功能中起着至关重要的作用。据报道，脂质代谢紊乱，包括增加脂质摄取、内源性从头脂肪酸合成、脂肪酸氧化和胆固醇积累，可促进肿瘤生长和进展。研究人员先前已基于非靶代谢组学探究了与早期胃癌风险相关的代谢物，虽仅关注了水溶性化合物和挥发性代谢物，但报道与胃癌相关的代谢物均为脂质，表明脂质在胃癌发生中的重要作用。系统文献查询发现，目前尚缺乏对具有潜在关键功能脂质的广泛覆盖和深入研究。

基于来自中国东部公认的胃癌高风险地区山东省临朐县的400名研究对象（发现、验证队列各200名患有胃癌和不同胃黏膜病变者），研究人员进行了一次全面的胃癌脂质组学研究，并且在验证阶段对152例患有胃黏膜病变的研究对象进行了前瞻性随访。此外，研究还对76名研究对象进行了多时间点持续随访，构建了多时间点纵向亚队列，最终绘制了两个阶段的不同胃黏膜病变和胃癌的血浆脂质组学图谱，并利用前瞻性随访信息，纵向探究了胃黏膜病变进展和胃癌发生相关的脂质特征。此外，研究还整合了胃黏膜组织的蛋白质组学数据，进一步探究了关键脂质在胃黏膜中生物相关蛋白表达的情况。

研究工作流程

研究人员在发现阶段鉴定了624种脂质，包括199种三酰甘油（TAGs）、88种磷脂酰胆碱（PCs）、63种磷脂酰乙醇胺（PEs）、27种磷脂酰肌醇（PIs）、27种鞘磷脂（SMs）、27种磷脂酰甘油（PGs）、27种溶血磷脂酸（LBPAs）、20种二酰甘油（DAGs）和146种其他脂质。其中，178 种脂质在胃癌中的血浆水平与轻度（SG 或 CAG）或重度胃黏膜病变（IM 或 LGIN）组不同。与分别患有轻度或晚期胃黏膜病变者相比， logistic回归分析发现178种脂质中有142种与胃癌风险进一步相关。

在发现和验证阶段通过靶向脂质组学分析鉴定脂质

接着，研究人员使用独立的验证集验证这些脂质的相关性，其中15种脂质与胃癌的关联一致。基于前瞻性队列的进一步分析发现，11种脂质（3种脂肪酸和8种磷脂）也与胃黏膜病变进展的风险呈负相关。

表. 与胃癌风险和胃黏膜病变进展相关的脂质

随后，研究人员应用变分自动编码器和围绕中心点划分（PAM）的聚类算法分析了人群中脂质表达模式的隐含特征，定义了 5 个基于脂质组学的前瞻性队列集群，通过主成分分析 (PCA) 对不同胃组织病理学和随访期间胃黏膜病变进展的聚类结果进行可视化。在前瞻性队列的患者中，研究人员绘制了胃黏膜病变进展的时间变化轨迹，发现胃黏膜病变进展的风险因集群而异。

研究人员还通过HMDB数据库的注释，确定了179种与11种关键脂质生物相关的蛋白质，其中23种蛋白质在研究人员公布的蛋白质组学数据库中匹配。典型相关分析（CCA）显示，匹配蛋白表达与关键脂质水平之间存在统计学显著相关性。这些重要蛋白质在与胃癌相关的单羧酸代谢、脂质转运和分解代谢过程相关通路中得到富集。

脂质表达模式的隐含特征分析揭示了胃黏膜病变进展的聚集模式，以及脂质组学和蛋白质组学的整合分析

最后，研究人员整合脂质组学特征，构建了胃癌和胃黏膜病变进展的风险预测模型。与仅包括基线特征的模型相比，验证集中整合了脂质隐含特征的模型在预测整体胃黏膜病变严重程度、总胃癌、浸润性胃癌或早期胃癌方面表现均显著提升。纳入脂质表达的隐含特征还可以更好地预测各阶段胃黏膜病变的总体进展以及IM或更高级胃黏膜病变的进展风险。与仅含其中几个脂质的组合相比，整合所有11种脂质的风险评分最终显示出最佳的风险预测性能。而与整合风险评分的模型相比，整合潜在隐含变量的预测模型则表现出了更为优越的性能。

整合脂质组学特征的胃黏膜病变进展和胃癌发生风险预测模型

总之，该研究表明，脂质组学特征可能与胃黏膜病变进展和胃癌发生的风险有关，支持胃癌发生过程中机体脂质代谢的改变。表达水平降低的血浆脂质有望作为早期胃癌检测的非侵入性生物标志物。该研究为胃癌的早期干预提供了可靠的参考，具有一定的精准医疗转化价值，有助于优化胃癌的早期检测和预防控制。