JBC: 梁斌/邹晓菊团队发现多不饱和脂肪酸促进秀丽线虫中脂滴的快速融合

脂滴 (LDs) 是可动态调节细胞中的脂质和能量稳态的细胞器。LDs的脂质储存能力受局部脂质合成或LDs 融合的生长控制。新生的LDs可通过与内质网（ER）的持续结合从ER中获取中性脂质而成长为成熟的LDs，相邻LDs的融合或聚结也可形成超大的LDs（gLDs）。然而，脂质参与 LDs 融合以促进LDs生长的机制还不甚清楚。

在细胞中，过氧化物酶体类似于LDs，调节脂质和能量代谢。已有研究发现，缺乏过氧化物酶体生物发生基因的小鼠或过氧化物酶体功能障碍的线虫中均出现增大的LDs。然而，过氧化物酶体在LDs生长中的作用及其潜在机制仍不清楚。

过氧化物酶体是在多种代谢过程中起作用的亚细胞器，特别是长链脂肪酸(LCFAs)的β氧化。在秀丽隐杆线虫中，过氧化物酶体b氧化涉及由四种不同的酶：ACOX (酰基辅酶A氧化酶) 、MAOC-1(烯酰辅酶A水合酶) 、DHS-28(3-羟基酰基辅酶A脱氢酶)和DAF-22(3-酮酰基辅酶A硫解酶)催化的四个步骤。研究人员以经典的秀丽线虫作为动物模型，发现破坏过氧化物酶体氧化途径的任何一个步骤会导致相邻LDs的快速融合（不到30s），形成gLDs。

过氧化物酶体β-氧化途径的功能障碍导致秀丽隐杆线虫中脂滴融合形成超大LDs（gLDs）

秀丽隐杆线虫含有一系列不饱和脂肪酸 (UFAs)，包括n-3和n-6多不饱和脂肪酸 (PUFAs)，它们可以通过多步延伸和去饱和步骤从乙酰辅酶A从头合成。 这些 UFAs 也称为长链脂肪酸 (LCFAs)，可用作复杂脂质生物合成的底物，或通过过氧化物酶体β氧化分解为中/短链脂肪酸 (M/SCFAs)。脂肪酸必须首先被酰基辅酶A合酶激活形成脂肪酸辅酶A，才能进行合成代谢或分解代谢。液相色谱/质谱 (LC-MS) 分析（中科脂典公司）表明，过氧化物酶体β氧化突变体中长链脂酰辅酶A（LCFAs-CoA）明显增多。

过氧化物酶体 β-氧化缺陷线虫中 PUFAs-CoA 的积累

随后，研究人员探究了过氧化物酶体β氧化功能障碍引起的gLDs与脂肪酸代谢改变之间的联系。在秀丽线虫中，去饱和酶 FAT-1、FAT-2 和 FAT-3 参与含有两个或多个双键的PUFAs的生物合成。研究人员发现，FAT-2或FAT-3和 FAT-1的失活阻断了具有3个或更多双键的多不饱和脂肪酸（n≥3-PUFAs）的生物合成，完全抑制了gLDs的形成，表明 n≥3-PUFAs对于过氧化物酶体β氧化突变体中gLDs的形成是必需的。

PUFAs可在酰基转移酶的作用下参与中性脂或磷脂的生成，例如三酰甘油（TAG）和磷脂（PL），包括磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰肌醇（PI）和磷脂酰丝氨酸（PS），其分别构成LDs脂质核心和磷脂单层。进一步研究发现，PC是对于gLDs形成至关重要，胆碱头基和作为脂肪酸链的 n≥3PUFAs是PC促进过氧化物酶体β氧化突变体中gLDs形成的两个必不可少的因素。此外，膳食补充n≥3 PUFAs或含有这些PUFAs的PC可恢复过氧化物酶体β-氧化突变体中gLDs的形成。

n≥3-PUFAs生物合成障碍可抑制过氧化物酶体β氧化缺陷线虫中gLDs的形成

固醇调节元件结合蛋白(SREBP)在调节从秀丽隐杆线虫到哺乳动物的脂质稳态方面发挥着重要作用。据报道，哺乳动物SREBP-1的同源物SBP-1可调节秀丽隐杆线虫中的脂肪酸和磷脂生物合成。最后，研究人员证实，过氧化物酶体 β氧化功能障碍激活SREBP以促进gLDs的形成。

总之，该研究提出了一个新的模型：过氧化物酶体β氧化的失活导致n≥3-PUFAs-CoA的积累，而积累的n≥3-PUFAs-CoA可能转移至PC以促进LDs的快速融合，从而导致gLDs的形成。